益氣養(yǎng)血、通絡解毒法聯(lián)合抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化失代償期患者肝功能及生活質(zhì)量的影響

李 慧，黃晶晶，黃育華

(湖北省中醫(yī)院,湖北 武漢 430061)

目前，乙型肝炎病毒感染是全球突出的公共衛(wèi)生健康問題，可引起肝纖維化，并進展至肝硬化，持續(xù)進展會導致肝硬化失代償、肝衰竭。西醫(yī)抗病毒治療有助于緩解乙型肝炎肝硬化失代償期疾病進展，但不能徹底改變肝功能損害結(jié)局，目前主要以改善肝功能，延長生存時間，改善生活質(zhì)量為重點。中醫(yī)認為，該病因濕熱內(nèi)蘊日久，疫毒留于肝臟，使正氣虧虛，瘀血阻絡，因此臨床治療應以益氣養(yǎng)血、通絡解毒為治法[1]。在西醫(yī)尚無特效治療方法的情況下，中醫(yī)治療該病的研究越來越多，顯示出較好療效。本研究觀察了常規(guī)抗病毒基礎上結(jié)合自擬益氣養(yǎng)血、通絡解毒湯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者的效果，以為臨床提供更多參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇標準

1.1.1診斷標準 ①西醫(yī)診斷參考《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[2]中的相關(guān)診斷標準及分期，且經(jīng)臨床表現(xiàn)、B超、CT、肝穿刺活組織檢查確診，臨床表現(xiàn)為鞏膜及皮膚黃染、腹水、腹壁靜脈怒張，食管吞鋇X射線或內(nèi)鏡檢查可見食管靜脈曲張，HBV血清學標志物陽性，伴有不同程度肝功能損害。②中醫(yī)辨證分型參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[3]中濕熱蘊結(jié)、瘀血阻絡型的診斷標準，癥見：脘腹撐急，腹壁青筋暴露，脅下積塊，脅刺痛，痛處不移，煩熱口苦，小便短赤，面色晦暗，面目皮膚黃染，朱砂掌，蜘蛛痣，舌下靜脈怒張，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，唇色紫褐，苔黃膩，脈弦滑或細澀。

1.1.2納入標準 ①符合西醫(yī)診斷標準；②符合中醫(yī)辨證分型標準；③明確乙型肝炎病毒感染史；④均為失代償期肝硬化；⑤合并不同程度肝功能異常，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)為正常值上限2倍以上；⑥年齡35～80歲；⑦肝硬化病程1～10年；⑧所有研究對象全面了解本研究，簽署知情同意書。

1.1.3排除標準 ①伴心臟疾病、腎功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、血液系統(tǒng)疾病者；②合并其他肝炎病毒感染者；③丙型肝炎、血吸蟲、膽源性、酗酒等其他因素所致的肝硬化者；④精神疾病及意識障礙者；⑤合并嚴重感染、上消化道出血活動期、肝性腦病急性期、重癥肝炎、原發(fā)性肝癌、急慢性肝衰竭、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥者；⑥對本研究所用的抗病毒西藥及中藥組方中有效成分過敏者；⑦治療期間發(fā)生多器官功能急劇惡化者；⑧治療依從性差者；⑨因嚴重藥物不良反應而自行終止治療者。

1.2一般資料 納入2017年5月—2019年4月在湖北省中醫(yī)院就診的226例乙型肝炎肝硬化失代償期患者，采用隨機數(shù)字表法進行分組：對照組113例，男60例，女53例；年齡37～80(50.8±2.5)歲；肝硬化病程2～10(5.5±1.7)年；Child分級：B級63例，C級50例。觀察組113例，男65例，女48例；年齡35～76(51.4±2.7)歲；肝硬化病程1～9(4.7±1.6)年；Child分級：B級70例，C級43例。2組上述資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過(HBZY2019-C13-01)。

1.3治療方法 2組患者均給予對癥治療：根據(jù)肝功能損害情況，給予維生素E、還原型谷胱甘肽、復方甘草酸單銨S、異甘草酸鎂以保肝降酶；伴肝內(nèi)膽汁淤積者，給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸，以利膽退黃；伴腹水者口服呋塞米、螺內(nèi)酯，必要時腹腔穿刺抽放腹水(最多可放5 000 mL)；若血清白蛋白低下，可予以白蛋白靜脈滴注。

1.3.1對照組用藥方案 采用西醫(yī)規(guī)范抗病毒治療，給予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20100019，規(guī)格：0.5 mg/片)空腹或餐前、餐后2 h口服，0.5 mg/次，1次/d，連續(xù)治療6個月。

1.3.2觀察組用藥方案 在對照組抗病毒用藥治療基礎上輔以自擬益氣養(yǎng)血、通絡解毒湯治療，組方：生黃芪30 g，澤瀉、白花蛇舌草、半枝蓮各20 g，赤芍、當歸、醋鱉甲、雞內(nèi)金、丹參各15 g，白術(shù)、郁金、姜黃、澤蘭、柴胡、黃芩、土茯苓各10 g，甘草5 g。隨證加減：脘腹撐急者加厚樸、陳皮各12 g；脅刺痛者加郁金、香附各15 g；濕熱重者加茵陳、梔子各15 g；伴腹水者加車前草、路路通各12 g；煩熱口苦者加法半夏、陳皮各10 g；面目皮膚黃染者加茵陳20 g；轉(zhuǎn)氨酶升高者加虎杖、敗醬草各20 g；脾大者加穿山甲10 g。1劑/d，濃煎至200 mL，于早晚飯后溫服，連續(xù)治療6個月。

1.4觀察指標

1.4.1肝功能指標 治療前后取2組患者空腹外周血，常規(guī)離心后取上清液，采用日本東芝TBA40FR全自動生化分析儀檢測ALT、總膽紅素(TBil)、血清白蛋白(ALB)水平。

1.4.2肝纖維化指標及病毒載量 治療前后取2組患者空腹外周血，采用放射免疫法測定Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)水平，應用美國羅氏公司Lightcycler熒光定量PCR分析儀、采用熒光定量PCR法檢測HBV DNA載量。

1.4.3生活質(zhì)量 采用《慢性肝病問卷量表(CLDQ)》[4]評定生活質(zhì)量，該量表包含6個維度29個條目，分別為腹部癥狀(3個條目)、疲乏(5個條目)、系統(tǒng)癥狀(5個條目)、活動(3個條目)、情感功能(8個條目)、焦慮(5個條目)，每個條目評分1～7分，總計分29～203分，得分越高，提示生活質(zhì)量越好。

1.4.4治療效果 根據(jù)臨床癥狀、Child評分、實驗室檢查結(jié)果、影像學檢查結(jié)果及《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]評定治療效果，顯效：主要癥狀和腹水均消失，肝脾腫大穩(wěn)定不變，肝功能恢復正常，Child評分降低至5～6分，中醫(yī)癥狀積分減少>90%；有效：主要癥狀有所改善，腹水消失50%以上，但未完全消失，肝功能有所改善，但未恢復正常，Child評分有所降低，但未降至5～6分，中醫(yī)癥狀積分減少40%～90%；無效：未達到上述標準，中醫(yī)癥狀積分減少<40%。總有效率為顯效率、有效率之和。

1.5統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件包進行分析。組間計數(shù)資料比較采用2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后肝功能指標比較 2組治療后ALT、TBil水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)；2組治療后ALB水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組乙型肝炎肝硬化失代償期患者治療前后肝功能指標比較

2.22組治療前后肝纖維化指標及病毒載量比較2組治療后PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平及HBV DNA載量均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組乙型肝炎肝硬化失代償期患者治療前后肝纖維化指標及病毒載量比較

組別例數(shù)HA/(μg/L)治療前治療6個月后tPLN/(μg/L)治療前治療6個月后tP觀察組113429.15±13.58255.68±10.5213.365<0.05148.12±5.9393.16±4.1912.936<0.05對照組113430.93±12.39312.86±9.878.426<0.05147.56±6.22118.37±5.867.529<0.05t0.7257.2230.8125.712P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.32組治療前后生活質(zhì)量比較 2組治療后CLDQ評分均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組乙型肝炎肝硬化失代償期患者治療前后CLDQ評分比較分)

2.42組治療效果比較 治療6個月后，觀察組總有效率為89.4%，對照組為75.2%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組乙型肝炎肝硬化失代償期患者治療6個月后療效比較 例(%)

3 討 論

乙型肝炎肝硬化是因乙型肝炎病毒感染所致的肝細胞彌漫性實質(zhì)性病變，引起肝臟纖維組織過度沉積，終末期常易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，危及患者生命安全[6]。據(jù)相關(guān)流行病學調(diào)查報道，我國每年有2%～5%乙型肝炎肝硬化代償期患者發(fā)展至失代償期，失代償期為肝臟損害的嚴重階段，其5年臨床致死率可達70%～86%[7-8]。最新慢性乙型肝炎防治指南中指出，對已經(jīng)進展至肝硬化者需積極預防進展至失代償期，對于已經(jīng)進入失代償期者，應以核苷類藥物抗病毒治療為主，輔以對癥治療，以最大限度抑制乙型肝炎病毒DNA長鏈復制，穩(wěn)定失代償期肝硬化病情，保護肝功能，預防肝癌、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥發(fā)生，最終達到延長患者生存時間，改善生活質(zhì)量的治療目標[9-10]。然而，抗病毒治療并不能完全清除機體內(nèi)的乙型肝炎病毒，且長期大劑量用藥會增加耐藥風險，且不能徹底改變肝功能損害結(jié)局。

根據(jù)乙型肝炎肝硬化失代償期臨床表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸為“臌脹”“蜘蛛臌”“癥積”等范疇，因濕熱疫毒(肝炎病毒)侵襲人體，使肝脾等內(nèi)臟受損，疫毒蘊結(jié)日久，使臟腑陰陽失調(diào)，血氣逆亂，使正氣不足，正不勝邪，濕熱毒性留戀于肝臟，臟腑氣血失去條達而瘀血內(nèi)停，并阻滯于經(jīng)絡，使三焦氣化不利，水道不通，形成肝脾腫大、腹水等癥[11]。既往研究證實，養(yǎng)正活血法治療乙肝后肝硬化，可增強巨噬細胞活性，減輕肝內(nèi)炎癥反應，抑制星狀細胞的活化和增殖，減少膠原合成[12]。李攀等[13]研究報道，益氣和血方治療乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化失代償期氣虛血瘀證患者療效較好，可降低肝臟彈性值,縮小脾臟，降低門靜脈寬度,延緩肝硬化的進展。采用益氣解毒通絡法治療乙型病毒性肝炎肝硬化的研究認為，該治則可抑制星狀細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，延緩肝纖維化進程，且具有良好的保肝降酶作用[14-16]。疏肝健脾法和養(yǎng)血柔肝方治療乙型肝炎肝硬化有增強細胞免疫功能，促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化，抑制乙型肝炎病毒復制，保護肝細胞作用[17-18]。針對上述病機和既往研究結(jié)果，本研究采用自擬益氣養(yǎng)血、通絡解毒湯治療乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化失代償期患者，組方中的生黃芪可補中益氣，益三焦，實正氣，為補氣之長，以帥血行，可利水消腫，祛皮膚之濕；白術(shù)堪稱“補氣健脾第一藥”，可益氣健脾，燥濕利水；黃芩、土茯苓、白花蛇舌草可清熱燥濕，涼血解毒，保肝利膽；丹參可活血化瘀通絡；澤蘭、澤瀉善通肝脾血脈，可清熱利濕，活血利水，且活血不傷正，養(yǎng)血不滋膩；當歸可補血活血，調(diào)益榮衛(wèi)，滋養(yǎng)氣血；赤芍、郁金可清熱涼血，活血祛瘀；半枝蓮不但可清熱解毒，還具有活血祛瘀、消腫利濕、清除血分熱邪等功效；姜黃味苦性辛，苦能瀉熱，辛能散結(jié)，兼入脾，兼治氣，既治氣中之血，復兼血中之氣；柴胡可和解表里，疏肝解郁；醋鱉甲、雞內(nèi)金可滋陰軟堅，消積化瘀；甘草可調(diào)和諸藥。全方共奏健脾保肝、清熱利濕、養(yǎng)血活血、通絡化瘀之效。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組肝功能指標、血清肝纖維化指標改善情況均優(yōu)于對照組，HBV DNA載量明顯低于對照組，治療總有效率高于對照組。提示聯(lián)合自擬益氣養(yǎng)血、通絡解毒湯治療可更明顯改善肝功能，抑制肝纖維化進展，且可降低HBV DNA載量，提高治療效果。另外肝硬化失代償期患者病情較為嚴重，患者生活質(zhì)量較差，且病情嚴重程度與生活質(zhì)量呈正比，CLDQ量表能系統(tǒng)評估慢性肝病患者的生活質(zhì)量，可反映患者癥狀對生活的影響、軀體功能、心理狀態(tài)等，且具有較高的靈敏度和特異度。本研究結(jié)果顯示，觀察組CLDQ評分高于對照組，提示聯(lián)合自擬益氣養(yǎng)血、通絡解毒湯治療可提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，在抗病毒治療的同時，輔以自擬益氣養(yǎng)血、通絡解毒湯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者能進一步提高治療效果，可明顯降低病毒載量、促進肝臟功能恢復、改善肝纖維化，從而有助于避免病情惡化，以改善患者生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。