甲地孕酮聯(lián)合針灸改善癌性厭食的臨床研究

王 正，沈永奇，韋 莉，陳 莉，黃定儀，劉金娥，莫遠群

(柳州市柳鐵中心醫(yī)院，廣西 柳州 545000)

癌性厭食癥即晚期腫瘤惡液質(zhì)引起的厭食，又名癌性厭食惡病質(zhì)綜合征(cancer anorexia cachexia syndrome，CACS)[1]。臨床研究表明癌性厭食在惡性腫瘤患者中的比例達33%～75%[2],腫瘤系消耗性疾病，若患者進食減少，加之腫瘤的過度消耗，可降低患者對治療手段的敏感性和機體的耐受性，降低治療的依從性，影響療效。據(jù)研究報道有5%～25%的惡性腫瘤患者直接死于營養(yǎng)不良和耗竭，其中進展期患者的厭食發(fā)病率達80%～100%[3]。癌性厭食在祖國醫(yī)學(xué)中沒有特定的病名，但以癥狀分類當(dāng)歸屬為“不食”“痞滿”或“虛勞”等范疇，胃主納，脾主運，脾胃虧虛，納運失司，因此影響患者飲食。當(dāng)代諸多醫(yī)家從調(diào)養(yǎng)脾胃角度論治癌性厭食，收益頗多[1]。西醫(yī)研究指出癌性厭食的發(fā)病機制與腫瘤患者體內(nèi)腫瘤組織炎性微環(huán)境改變相關(guān)，患者腫瘤細胞自身消耗、物質(zhì)代謝紊亂、抗腫瘤藥物不良反應(yīng)及患者的心理因素等也與癌性厭食的發(fā)生相關(guān)[3],其中腫瘤組織炎性微環(huán)境改變產(chǎn)生中樞神經(jīng)調(diào)控介質(zhì)如神經(jīng)肽Y、五羥色胺、循環(huán)因子等作用于下丘腦弓狀核，通過神經(jīng)調(diào)節(jié)使患者產(chǎn)生厭食癥狀[4]。目前臨床關(guān)于癌性厭食的治療應(yīng)用較多為孕激素類藥物、激素、針灸、中藥及營養(yǎng)支持治療，但是關(guān)于孕激素類藥物甲地孕酮與針灸二者聯(lián)合治療癌性厭食的研究較少。本研究通過對比不同改善癌性厭食的治療方法，了解中西醫(yī)結(jié)合方法(甲地孕酮聯(lián)合針灸)治療癌性厭食的療效，為臨床癌性厭食的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 惡性腫瘤經(jīng)病理確診，且符合Fearon[5]的癌性厭食的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①過去6個月體重下降>5%；②體重下降至少2%且體質(zhì)指數(shù)(BMI)<20 kg/m2；③四肢骨骼肌指數(shù)符合肌肉減少癥(男性<7.26 kg/m2，女性<5.45 kg/m2)且體重下降至少2%。3個條件符合任意一個均可診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡在30～80歲，無意識障礙或精神疾病，KPS評分(卡氏，百分法)[6]大于60分，可獨立或攙扶下床活動，預(yù)計生存期超過 3個月。②免疫組化結(jié)果孕激素受體(PR)均為陰性。③入組前超過 1個月及入組期間均未行放、化療。④凝血功能及肝腎功能正常，入組前未接受孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素及代謝激素的治療。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在消化道出血、穿孔或梗阻者；②有動靜脈血栓形成，存在嚴(yán)重的心臟、肝、腎和造血系統(tǒng)功能障礙者；③不能配合者。

1.4一般資料 隨機選取柳州市柳鐵中心醫(yī)院腫瘤科2018年1月—2020年1月連續(xù)入院診斷為癌性厭食且符合入組標(biāo)準(zhǔn)的中晚期癌癥患者99例，按照確診時間，若為奇數(shù)日納入聯(lián)合組共47例，若為偶數(shù)日則納入非聯(lián)合組共52例，2組一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性，見表1。本研究經(jīng)柳州市柳鐵中心醫(yī)院倫理委員會審核通過。

表1 2組癌性厭食患者一般資料比較

組別例數(shù)入組時腫瘤分期/例(%)Ⅲ期Ⅳ期癌種/例(%)肺癌消化系腫瘤乳腺癌其他聯(lián)合組4712(25.5)35(74.5)12(25.5)16(34.0)6(12.8)13(27.7)非聯(lián)合組5219(36.5)33(63.5)15(28.8)15(28.8)6(11.5)16(30.8)

1.5治療方法

1.5.1非聯(lián)合組 給予醋酸甲地孕酮分散片(艾諾克，西安德天藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20040001，規(guī)格：40 mg×36片)口服，80 mg/次，2次/d，2周為1個療程，治療2個療程。

1.5.2聯(lián)合組 在非聯(lián)合組基礎(chǔ)上加用針灸治療。行針的穴位：中脘穴，雙側(cè)天樞穴、內(nèi)關(guān)穴、足三里穴、上巨虛穴、下巨虛穴。選擇無菌針灸針(吳江市云龍區(qū)醫(yī)療器械有限公司，蘇食藥監(jiān)械生產(chǎn)許20010046號，醫(yī)療器械注冊證編號：20142270226)，規(guī)格：0.3 mm×40.0 mm×100支、0.3 mm×25.0 mm×100支。針灸方法:采用 0.3 mm×40.0 mm毫針針刺下肢部位及腹部的腧穴，使用0.3 mm×25.0 mm毫針針刺上肢部位的腧穴。患者采取仰臥位，對每個針刺穴位常規(guī)消毒，四肢部的穴位采用單手進針法，直刺進針，腹部的穴位行舒張進針法，后補以灸法。以陳萃農(nóng)的《中國針灸學(xué)(英文版)》[7]刺灸法為標(biāo)準(zhǔn)。針刺入腧穴后，通過提插捻轉(zhuǎn)，180 r/min，用平補平瀉的手法，以穴位得氣為度，留針時間30 min左右，每間隔10 min行針 1次。每天上午行1次治療，每周治療5次，2周為1個療程，共治療2個療程。

1.6觀察指標(biāo) ①治療后體重和厭食改善療效。體重療效評估參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]2002版體重變化的評價標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后，體重增加超過1.0 kg;有效：體重增加不到1.0 kg，或減輕小于1.0 kg;無效：體重減輕超過1.0 kg。厭食改善療效根據(jù)厭食評分評估，厭食評分根據(jù)張磊等[9]在晚期惡性腫瘤患者厭食-惡病質(zhì)綜合征篩查和藥學(xué)干預(yù)研究中的評分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無厭食，食量與發(fā)病前無差異；1分為輕度厭食，食量為發(fā)病前的2/3以上；2分為中度厭食，食量為發(fā)病前的1/3～2/3；3分為重度厭食，食量為發(fā)病前的1/3以下。厭食程度改善大于1分為改善，小于1分為無改善，等于1分為穩(wěn)定。②檢測治療前后2組血前白蛋白、血白蛋白水平。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 本研究所有數(shù)據(jù)使用SPSS 17.0軟件進行分析，計數(shù)資料用百分比(%)的形式表示，組間比較行2檢驗；計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療后食欲和體重改善情況 聯(lián)合組與非聯(lián)合組體重有效分別為42例(89.4%)、32例(61.5%)，食欲改善分別為31例(66.0%)、20例(38.5%)，聯(lián)合組體重有效率及食欲改善率均高于非聯(lián)合組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組癌性厭食患者治療1個月后效果比較 例(%)

2.22組治療前后血前白蛋白、血白蛋白水平比較2組治療前血前白蛋白、血白蛋白水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；聯(lián)合組治療后血前白蛋白、血白蛋白水平均明顯高于治療前及非聯(lián)合組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組癌性厭食患者前后營養(yǎng)指標(biāo)水平比較

3 討 論

癌性厭食是一類消瘦綜合征，主要表現(xiàn)為厭食感、早飽感、肌力減退、體重減輕等一系列腫瘤所致的機體代謝及心理紊亂綜合征，其代謝機制較為復(fù)雜，病理生理特征主要為患者食物攝入減少、異常高代謝導(dǎo)致的負(fù)氮平衡及負(fù)能量平衡[5]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，厭食不但會加劇癌性惡病質(zhì)的發(fā)展，而且會影響腫瘤治療方案的實施，影響預(yù)后[1]。另有研究指出癌性厭食可增加患者的心理負(fù)擔(dān)，降低其機體免疫力，進而增加感染的風(fēng)險[10]。畢小彬等[11]研究顯示，惡性腫瘤患者中有35%～75%出現(xiàn)納差、食欲減退，而厭食癥在惡性腫瘤中晚期人群中發(fā)病率竟然高達80%，其治療主要通過改善食欲、抗炎、調(diào)節(jié)代謝、營養(yǎng)支持等[3]。

在改善癌性厭食患者食欲方面，孕激素類藥物的臨床使用較多，大量的臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)其改善食欲機制是通過刺激神經(jīng)肽Y的分泌，神經(jīng)肽Y是作用最強的進食刺激肽，分布于動物下丘腦，可改善患者食欲，增加其進食量[12]，目前FDA批準(zhǔn)治療癌性厭食的藥物只有屈大麻酚、氧雄龍及甲地孕酮，使用最多的是甲地孕酮[4]。孫燁等[13]研究指出甲地孕酮口服劑量從160 mg增加到800 mg后，治療效果不再隨劑量增加而增加，而不良反應(yīng)可能顯著增多。劉剛等[14]指出甲地孕酮常見的藥物不良反應(yīng)有產(chǎn)氣、腹瀉等胃腸道不適，睡眠困難、情緒改變、睪丸衰竭、誘發(fā)或惡化糖尿病等代謝障礙等。薛丹鳳等[15]采用甲地孕酮160 mg治療，持續(xù)治療4周后體重增加率為 60.98%，與本研究聯(lián)合組57.4%結(jié)果相近，說明甲地孕酮聯(lián)合針灸可達到增加甲地孕酮劑量后的抗厭食作用，本研究所有行甲地孕酮治療者均按80 mg/次，2次/d標(biāo)準(zhǔn)，期間均無增加藥量病例，至研究結(jié)束，聯(lián)合組無上述嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，可能與本研究聯(lián)合針灸治療有關(guān)。薛丹鳳等[15]研究發(fā)現(xiàn)觀察組血清白蛋白、前白蛋白明顯高于對照組，觀察組的厭食評分明顯高于對照組，與本研究結(jié)果相符。段春鵬[16]選取29例癌性厭食病例，口服醋酸甲地孕酮片每次160 mg，每日2次，連續(xù)治療6周，有效率為72.41%，該研究甲地孕酮藥物用量明顯高于本研究，且其治療周期比本研究多出2周，但其有效率明顯低于本研究的89.4%，對比兩項研究有效率結(jié)果差異，考慮與本研究聯(lián)合針灸治療有關(guān)。易琰斐[17]研究的50例單用甲地孕酮治療病例中將穩(wěn)定及有效病例均視為有效病例，其總有效率為74%，亦明顯低于本研究中聯(lián)合組有效率。糖皮質(zhì)激素可以通過減少促炎介質(zhì)表達來增進患者食欲，在化療消化道反應(yīng)的預(yù)處理中較為常用，亦有報道在癌性厭食中使用，可改善患者食欲，但其不同劑量下不良反應(yīng)如失眠、感染、消化道出血等發(fā)生率可達18.78%～46%[18]；Aversa等[19]研究指出若長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，會引起包括肌肉萎縮等不良反應(yīng)。本研究為中西醫(yī)結(jié)合的成功治療方法，所有患者均未使用糖皮質(zhì)激素，研究過程中未出現(xiàn)藥物源性感染、失眠及消化道出血等不良反應(yīng)，且有部分患者自述睡眠較前得以改善。

中醫(yī)在治療癌性厭食時多從脾胃論治，中醫(yī)經(jīng)驗方如金匱腎氣丸、半夏瀉心湯、旋覆代赭湯、橘皮竹茹湯、六君子湯、金匾統(tǒng)元方及健脾化痰湯等可以改善癌性厭食患者食欲，并能在一定程度上減輕化療藥物所致的消化道反應(yīng)[20-21]。針灸作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要治療手段，屬中醫(yī)外治范疇，可調(diào)理經(jīng)絡(luò)氣血運行，調(diào)暢氣機，加強各臟腑間的聯(lián)系，促進臟腑功能的恢復(fù)，提高機體免疫功能，提高臨床療效，改善患者癥狀[7]，且針灸無明顯不良反應(yīng)，其操作方便、效果明顯，患者易于接受，目前國內(nèi)外多個著名癌癥中心將針灸作為腫瘤的輔助治療手段[4]。針灸在癌性厭食的治療上尚處于探索階段，目前國內(nèi)外均有報道，雖其方案不盡相同，但都表明針灸可以改善癌性厭食患者食欲及營養(yǎng)狀況，提高其生活質(zhì)量[22-24]。程傳剛等[8]研究報道，中醫(yī)針灸方法組食欲改善總有效率為84.85%、體重增加總有效率為81.82%，該研究有效率評價為穩(wěn)定和有效的總比例之和，本研究若按該種方法計算，則聯(lián)合組有效率及體重增加率均為89.4%，略高于上述研究。本研究所有入組患者治療以西藥為主，聯(lián)合針灸康復(fù)治療，所用入組患者未行中藥治療，后期研究可在中醫(yī)醫(yī)師的指導(dǎo)下單獨或聯(lián)合設(shè)組進行治療對比。

另外，有研究表明癌性厭食可造成患者抑郁，抑郁同時又可加重患者厭食癥狀，另外該病患者易合并焦慮、失眠等精神心理異常[4]，營養(yǎng)、支持等非藥物治療在癌性厭食的治療中亦發(fā)揮著重要的作用，目前癌性厭食患者可通過康復(fù)鍛煉、心理干預(yù)、營養(yǎng)指導(dǎo)和人文關(guān)懷等非藥物治療手段進行干預(yù)[25]，但其療效缺乏循證學(xué)依據(jù)，需要進一步臨床研究證實。

綜上所述，甲地孕酮聯(lián)合針灸治療方案可明顯改善中晚期惡性腫瘤患者的癌性厭食癥狀，增加患者體重，改善其營養(yǎng)狀況。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。