十寶潤腸方治療氣陰兩虛型瀉藥依賴性便秘的臨床療效及對腸黏膜屏障功能的影響

李苗華，陳懿榕，葛冰景，傅志泉，李 勇，闕任燁

(1. 上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082；2. 上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

瀉藥依賴性便秘是指患者長期口服如大黃、番瀉葉、蘆薈等蒽醌類刺激性瀉藥，引起瀉劑成癮，不服用瀉劑則不能自主排便的一種頑固性便秘。主要致病機制在于長期口服瀉藥所致腸壁神經(jīng)感受細胞的應(yīng)激性降低，腸壁神經(jīng)末梢細胞損傷，甚至發(fā)生崩解變性[1]。瀉藥依賴性便秘屬于中醫(yī)“便秘”中“虛秘”范疇。古時醫(yī)者也很早就認識到凡瀉下之劑，其性多苦寒，此類藥物而尤易耗氣傷津，氣傷則腸蠕動減弱，津傷則腸失濡潤，腸道屏障功能受損，最終越瀉越秘。中醫(yī)治療此類便秘的確有其獨特優(yōu)勢，芪榔方是李勇教授治療慢性功能性便秘的協(xié)定方，臨床療效顯著[2-3]。筆者在本方基礎(chǔ)上結(jié)合臨床上瀉藥依賴性便秘的病因病機及患者用藥后的反饋信息等，進一步進行組方優(yōu)化創(chuàng)立十寶潤腸方，為進一步證實該方對瀉藥依賴性便秘的臨床療效，本次研究擬通過臨床隨機對照研究的方法加以驗證，并初步探討該方機制是否與改善腸黏膜屏障功能有關(guān)。

1 資料與方法

1.1診斷標準

1.1.1西醫(yī)診斷標準[4]①符合慢性功能性便秘的診斷,診斷標準參考羅馬Ⅳ診斷標準制定，在過去的6個月內(nèi)至少有12周(不必連續(xù))發(fā)生以下2項或2項以上的情況:a. 1/4以上的排便費力;b. 1/4以上的排便干結(jié)或堅硬(參照Bristol糞便性狀1型或2型);c. 1/4以上的排便時有排便不盡感;d. 1/4以上排便時有肛門直腸的梗阻或阻塞感;e. 1/4以上排便時要額外幫助(手指摳挖、盆底按摩);f. 每周自發(fā)排糞<3次;g. 沒有排稀溏便現(xiàn)象，且不足以診斷腸易激綜合征。②1年中間斷或持續(xù)服用瀉藥大于6個月的病史，病程>1年。③其他：經(jīng)相關(guān)檢查排除器質(zhì)性疾病。

1.1.2中醫(yī)診斷標準 參照中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會《便秘中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[5]。主癥包括排便次數(shù)減少，無稀便，糞便干硬難下，或糞質(zhì)不干但排便困難，或有排便不盡感。次癥包括氣虛(乏力懶言，納呆，腹脹)和陰虛(手足心熱，形體消瘦，心煩少眠)。舌脈象：舌紅，體胖大或邊有齒痕或有裂紋、苔少，脈弱或細。舌脈象符合，且符合至少2項主癥和2項次癥(氣虛和陰虛各1項)。

1.2納入標準 ①符合西醫(yī)學診斷標準且滿足瀉藥依賴特征；②符合中醫(yī)氣陰兩虛型的診斷標準；③年齡18～75周歲，性別不限；④自愿參加本研究并同意簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①合并消化道、心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病者；②合并精神疾病及有精神疾病史者；③妊娠期或哺乳期女性；④肝腎功能明顯異常者；⑤年齡小于18周歲或大于75周歲者；⑥已知對本研究藥物過敏、無法耐受本研究藥物治療者。

1.4一般資料 本研究收集2019年1—12月上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院門診及住院，符合瀉藥依賴性便秘西醫(yī)診斷且中醫(yī)辨證為氣陰兩虛者患者60例作為患者組。采用隨機數(shù)字表法將60例患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例，另選擇健康志愿者30例作為健康組。3組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過[GYQY(2018-005-20)]。

表1 健康組及2組氣陰兩虛型瀉藥依賴性便秘患者性別、年齡比較

1.5治療方法

1.5.1對照組 口服杜密克(乳果糖口服液，Abbott公司生產(chǎn)，批號：357227)，每日1次，每次30 mL，早餐時服用，療程4周。

1.5.2治療組 口服十寶潤腸方(黃芪30 g、檳榔15 g、知母9 g、玉竹15 g、肉蓯蓉15 g、全瓜蔞30 g、枳實15 g、生白術(shù)60 g、火麻仁30 g、白芍30 g)，每日1劑，分2次口服，每次150 mL(由上海雷允上藥業(yè)代煎)，療程4周。

1.6觀察指標 ①中醫(yī)癥狀積分：患者臨床氣陰兩虛證主癥和次癥依據(jù)無癥狀、輕、中、重度分類，分別記為 0,2, 4,6分；次癥按無癥狀、輕、中、重度的分類，分別記為0,1,2,3分。②臨床療效：中醫(yī)證候療效評價標準(主要療效評價標準)采用尼莫地平法計算療效指數(shù)，療效指數(shù) =(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%；痊愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：70%≤療效指數(shù)<95%；有效：30%≤療效指數(shù)<70%；無效：療效指數(shù)<30%。③遠期療效：治療結(jié)束后，隨訪2組患者停藥2周、4周是否存在復發(fā)情況，即癥狀再次出現(xiàn)，符合前述診斷標準。④腸黏膜屏障功能：由上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗科使用腸黏膜屏障功能生化指標分析系統(tǒng)檢測健康組及2組患者治療前后血清中D-乳酸、二胺氧化酶、細菌內(nèi)毒素水平。⑤安全性指標：觀察患者治療前后血、尿、糞常規(guī),腎功能(BUN、SCr)和心電圖情況，統(tǒng)計2組不良事件發(fā)生率及嚴重程度。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后單個中醫(yī)癥狀積分比較 2組治療前各中醫(yī)癥狀積分(主癥和次癥)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療組治療后各癥狀積分較前均明顯降低(P均<0.05)，對照組治療后除乏力外均較前明顯降低(P均<0.05)。治療組排便頻率、排便不盡感、乏力積分明顯低于對照組(P均<0.05)，其余各癥狀積分2組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組氣陰兩虛型瀉藥依賴性便秘患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較[M(Min,Max)，分]

2.22組治療后中醫(yī)證候療效比較 治療組治療4周后總有效率高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組氣陰兩虛型瀉藥依賴性便秘患者治療4周后中醫(yī)證候療效比較

2.32組停藥后遠期療效比較 對2組有效患者(對照組16例，治療組25例)進行隨訪，觀察其停藥后復發(fā)情況。停藥后2周，對照組復發(fā)12例，治療組復發(fā)3例，2組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。停藥后4周，對照組復發(fā)16例，治療組復發(fā)12例，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4健康組及2組患者治療前后腸道屏障功能比較 與健康組比較，患者組血清D-乳酸、二胺氧化酶、細菌內(nèi)毒素水平顯著升高(P均<0.05)。2組患者治療前血清D-乳酸、二胺氧化酶、細菌內(nèi)毒素水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。2組患者治療后血清D-乳酸、二胺氧化酶、細菌內(nèi)毒素水平均顯著下降(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4及表5。

表5 2組氣陰兩虛型瀉藥依賴性便秘患者治療前后血清D-乳酸、二胺氧化酶、細菌內(nèi)毒素水平比較

表4 健康組與患者組血清D-乳酸、二胺氧化酶、細菌內(nèi)毒素水平比較

2.5安全性評價 2組患者治療前后血、尿、糞三大常規(guī)，肝腎功能等均無統(tǒng)計學差異，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

瀉藥依賴性便秘臨床十分常見，是一種多發(fā)于女性和中老年人的藥源性腸病。濫用瀉藥是目前引起瀉藥依賴性便秘的主要原因，近年來隨著人們飲食習慣的改變，便秘、直腸前突、肛直腸反射失調(diào)等排便困難的患者增多，人們使用通便藥物情況有明顯增加趨勢。另外有些人為了減肥而服用減肥藥物來達到快速瘦身的目的，但是大部分減肥藥物都是通過增加排泄來實現(xiàn)瘦身的，如大黃、番瀉葉、蘆薈等刺激性瀉藥；另外一些人為排出體內(nèi)毒素會不間斷地服用一些具有“排毒養(yǎng)顏”功效的產(chǎn)品，然而這些“排毒養(yǎng)顏”產(chǎn)品大多數(shù)都是含有蒽醌類成分的瀉藥；此外，有一部分人由于自身患有一些肛周疾病，如肛裂、痔瘡等，會導致排便時疼痛、排便不盡感等不適癥狀，故其也會長期口服藥物使自身排便通暢以減輕排便時的負擔；或者因偶然的一次排便困難，自行服用某種通便藥后順利排出大便，若再次出現(xiàn)排便困難就會不自覺地選擇口服瀉藥[6]。這些因素都導致了瀉藥的濫用，而長期口服瀉藥可引起結(jié)腸黑變病，增加結(jié)腸癌的發(fā)生風險，市場上蒽醌類瀉藥如番瀉葉、大黃蘇打等，二苯甲烷類瀉藥如比沙可啶等，以及牛黃解毒片、麻仁潤腸丸、蘆薈、果導等提取物制成的瀉藥，均可引起結(jié)腸黑變病。西醫(yī)針對瀉藥依賴性便秘的治療手段主要有藥物治療、生物反饋治療、骶神經(jīng)刺激治療、手術(shù)治療或糞菌移植等[7-11]，雖有一定的效果，但也伴隨有其他不良反應(yīng)的產(chǎn)生，且停止治療后易復發(fā)。

李東垣《試效方·大便結(jié)燥論》曰：“若不究其源一概用巴豆、牽牛之類下之，損其津液，燥熱愈甚，有復下復結(jié)，極則從至引導下而不能通者，遂成不救之證，可不慎哉！”古時醫(yī)者也很早就認識到凡瀉下之劑，其性多苦寒，此類藥物而尤易耗氣傷津，氣傷則腸蠕動減弱，津傷則腸失濡潤，腸道功能受損，最終越瀉越秘。張杲首先提出“年高之人便秘多因津液枯少所致，不可強下，治當寬潤大腸，不可多用大黃，雖可暫通，但津液更傷，必致再秘，且更甚于前”。祖國醫(yī)學認為大腸的生理功能是吸收糟粕中多余水分及排泄糟粕，久服通下藥物后陰傷液虧，腸道失于濡養(yǎng)，糞便在腸道中的運動猶如船只在河道中前行，而津液虧虛，液體缺乏，使之無水可依，阻于腸道，停滯不前，大腸傳導失司，腸道氣機阻滯、壅塞不行，排便頻率下降。而腸道正常功能的發(fā)揮離不開氣的運動，氣虛推動無力，即出現(xiàn)排便無力，不得前行。氣的正常運動利于腸腑正常發(fā)揮傳導功能，若素體氣虛，無力推動腸腑，則出現(xiàn)排便時間長、無力排便、便后乏力氣短、無便意等癥。中醫(yī)辨證論治藥物依賴性便秘效果顯著。如孫喜才教授運用芪歸升降湯益氣健脾[12]，劉薇等[13]運用通便湯溫陽健脾，劉仍海等[14-15]以術(shù)萊煎通調(diào)三焦，龐志等[16]以蜜導煎法潤腸通便，石強等[17]以增液湯增水行舟等皆取得了很好的療效。

十寶潤腸方是在李勇教授治療慢性功能性便秘經(jīng)驗方基礎(chǔ)上根據(jù)瀉藥依賴性便秘之病因病機所改良而得的有效方劑。方中黃芪健脾胃之氣，脾健則氣血盛，氣血盛則可推動胃腸蠕動，檳榔行氣消積，行氣而不耗氣，兩藥共為君藥；知母、玉竹、白芍滋陰生津潤燥，三藥共為臣藥；枳實行氣寬中、通便消脹，生白術(shù)健脾生津，兩藥合用取枳術(shù)丸之義，全瓜蔞、火麻仁潤腸通便，四藥共為佐藥；肉蓯蓉溫陽潤腸通便，瀉藥依賴性便秘患者長期服用瀉藥致氣陰兩虛，而孤陰不生，故少佐溫陽之品可陽中求陰，故為使藥。十藥合用，共奏滋陰潤腸、益氣通下之功效。本次研究發(fā)現(xiàn)，十寶潤腸方在治療瀉藥依賴性便秘方面療效優(yōu)于杜密克，在改善大便頻率、大便不盡感、乏力方面有更顯著的療效，且停藥4周內(nèi)的復發(fā)率更低。但由于本次研究樣本量小，故與真實情況可能存在一定偏差。

目前有研究表明，腸黏膜屏障功能障礙與慢傳輸型便秘有關(guān)[18]。常用的腸黏膜屏障功能檢測指標有二胺氧化酶、D-乳酸和細菌內(nèi)毒素。血二胺氧化酶水平升高提示存在腸黏膜屏障破壞。血D-乳酸水平可反映腸黏膜損傷和腸通透性改變的程度。血細菌內(nèi)毒素水平可在一定程度上反映腸通透性情況。本研究通過檢測健康人與患者藥物治療前后血清二胺氧化酶、D-乳酸和細菌內(nèi)毒素水平，分析腸黏膜屏障功能障礙與瀉藥依賴性便秘的相關(guān)性及十寶潤腸方的干預作用。結(jié)果表明，與健康者比較，瀉藥依賴性便秘患者血清D-乳酸、二胺氧化酶、細菌內(nèi)毒素顯著升高；2組患者治療后血清D-乳酸、二胺氧化酶、細菌內(nèi)毒素水平均明顯降低，且治療組明顯低于對照組。

綜上所述，十寶潤腸方治療氣陰兩虛型瀉藥依賴性便秘的近遠期療效確切，其機制可能與調(diào)節(jié)腸黏膜屏障功能有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。