不同劑量左西孟旦治療老年重癥心力衰竭的臨床研究

何瀟

（金華市中心醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 金華321000）

目前對于心力衰竭（以下簡稱心衰）的基本治療原則為利尿、強(qiáng)心和擴(kuò)血管，常以正性肌力藥物為主，增強(qiáng)心臟收縮力，加快心臟左室壓力上升速率，增加心肌最大縮短速率，從而提高心臟輸出量，降低患者心肌耗氧量[1-2]。包括β受體阻斷劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ARB）、利尿劑等。近年來，鈣增敏劑作為一類新的強(qiáng)心藥物成為治療心衰的新研究方向[3]。左西孟旦便是其中一種，可通過提升心臟心肌細(xì)胞中Ca2+的敏感性，而達(dá)到改善心肌收縮、增強(qiáng)呼吸肌功能等目的[4-5]。該藥消除半衰期約1 h，其代謝產(chǎn)物OR-1855和OR-1896血漿半衰期約70～80 h，該類產(chǎn)物具有與左西孟旦相似的藥理作用，可維持1周左右，因此藥效較長[6]。已有大量研究證實(shí)左西孟旦治療心衰的安全性和有效性，但在給藥劑量上未達(dá)成共識[7-8]。本研究通過比較不同劑量左西孟旦治療老年重癥心衰患者的療效，探討改善心功能和預(yù)后的最佳劑量，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月—2019年6月金華市中心醫(yī)院收治的老年重癥心力衰竭患者150例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B和C組，每組50例。A組患者中男性30例，女性20例；NYHA分級：Ⅲ級28例，Ⅳ級22例；年齡61～83歲，平均（71.77±4.69）歲；平均體重指數(shù)（22.39±2.08）kg/m2；平均病程（7.51±1.22）年；擴(kuò)張性心肌病4例，動脈硬化性心臟病35例，退行性心臟瓣膜病11例。B組患者中男性31例，女性19例；NYHA分級：Ⅲ級26例，Ⅳ級24例；年齡63～80歲，平均（71.00±5.66）歲；平均體重指數(shù)（21.06±2.03）kg/m2；平均病程（7.19±1.41）年；擴(kuò)張性心肌病5例，動脈硬化性心臟病36例，退行性心臟瓣膜病9例。C組患者中男性27例，女性23例；NYHA分級：Ⅲ級25例，Ⅳ級25例；年齡65～78歲，平均（71.51±5.36）歲；平均體重指數(shù)（21.32±2.08）kg/m2；平均病程（8.00±1.67）年；擴(kuò)張性心肌病6例，動脈硬化性心臟病32例，退行性心臟瓣膜病12例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①重癥心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國心衰診斷和治療指南2018》[9]；②NYHA分級為Ⅲ、Ⅳ級；③既往有心肌梗死病史，典型的心絞痛癥狀，心電圖顯示心肌缺血，經(jīng)心動圖檢查存在瓣膜病變、心室功能受損、右心室增大、肺動脈高壓等癥狀；④患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1個月發(fā)生過不穩(wěn)定型心絞痛、房性心動過速、心肌梗死、腦卒中、室性心律失常、心源性休克等疾??；②支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘等呼吸道疾病；③合并腫瘤；④既往有胃腸道手術(shù)史；⑤精神認(rèn)知異常。

1.2 方法

患者均給予常規(guī)治療，適當(dāng)控制水、鈉鹽攝入，以預(yù)防低鈉血癥和水腫；伴有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)病患者給予降壓、降糖藥控制血壓血糖；二尖瓣狹窄者進(jìn)行球囊擴(kuò)張、外科換瓣等治療。在此基礎(chǔ)上予以左西孟旦注射液（成都圣諾生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110104）治療，初始負(fù)荷劑量12 μg/kg，緩慢靜脈推注10 min，A組維持劑量為0.2 μ g/（kg·min），B組維持劑量 為0.3 μ g/（kg·min），C組維持劑量為0.4 μg/（kg·min），持續(xù)泵注24 h，5 d/療程，共治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

①心功能：借助超聲心動圖（荷蘭Philips公司，HD 11型）檢測心肌做功指數(shù)（MPI）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每搏輸出量（SV）；②心衰標(biāo)志物：取患者空腹靜脈血4 ml，2 500～3 000 r/min離心5 min，分離血清，保存待檢，采用5600型全自動生化分析儀[奧森多醫(yī)療器械貿(mào)易（中國）有限公司]檢測氨基末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平；③心肌細(xì)胞：同樣離心取血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測可溶性細(xì)胞凋亡因子（sFas）、可溶性細(xì)胞凋亡因子配體（sFasL）水平；④血流動力學(xué)：記錄平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、心臟指數(shù)（CI）；⑤記錄治療期間用藥不良反應(yīng)，包括低鉀血癥、低血壓、心律失常、心動過速等；⑥對患者進(jìn)行1年隨訪，統(tǒng)計患者生存率。①～④指標(biāo)測定時間為治療前、治療4周后。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者治療前后心功能指標(biāo)的變化

各組患者治療前LVEF、SV、MPI比較，經(jīng)單因素方差分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。各組患者治療后LVEF、SV、MPI比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），C組LVEF最高、SV最多，MPI最低。見表1。

表1 各組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（n=50，±s）

表1 各組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（n=50，±s）

MPI治療后43.38±4.60組別SV/ml A組治療后66.65±7.27 LVEF/%治療前31.54±3.31治療前1.19±0.34治療前60.35±6.57治療后0.38±0.11 48.61±5.37 53.84±6.39 45.065 0.000 B組C組F值P值70.44±7.94 75.68±8.36 16.600 0.000 30.61±3.06 32.01±3.54 2.245 0.110 1.25±0.38 1.11±0.30 2.042 0.133 59.26±6.51 61.57±6.63 1.547 0.216 0.25±0.08 0.12±0.04 126.119 0.000

2.2 各組患者心衰標(biāo)志物及心肌細(xì)胞檢測結(jié)果比較

各組患者治療前NT-proBNP、sFas、sFasL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。各組患者治療后NT-proBNP、sFas、sFasL水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），C組最低。見表2。

表2 各組患者心衰標(biāo)志物及心肌細(xì)胞檢測結(jié)果比較（n=50，±s）

表2 各組患者心衰標(biāo)志物及心肌細(xì)胞檢測結(jié)果比較（n=50，±s）

組別A組NT-proBNP/（ng/L）治療前820.45±85.18治療后365.42±39.12 sFas/（μg/L）治療前4.18±0.55治療后3.64±0.43 sFasL/（μg/L）治療前0.66±0.14治療后0.56±0.10 B組C組F值P值818.71±84.02 825.08±86.51 0.075 0.928 321.62±35.98 287.39±29.45 62.149 0.000 4.20±0.56 4.19±0.55 0.016 0.984 3.39±0.38 3.01±0.31 35.484 0.000 0.67±0.15 0.65±0.14 0.243 0.785 0.46±0.08 0.27±0.04 180.833 0.000

2.3 各組患者血流動力學(xué)指標(biāo)的變化

各組患者治療前MAP、CI、HR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。各組患者治療后MAP、CI、HR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），C組MAP、CI最高，HR最低。見表3。

表3 各組患者血流動力學(xué)指標(biāo)比較（n=50，±s）

表3 各組患者血流動力學(xué)指標(biāo)比較（n=50，±s）

組別A組MAP/mmHg治療前51.31±5.34治療后89.51±9.36 CI/[L/（min·m2）]治療前2.17±0.29治療后2.98±0.33 HR/（次/min）治療前172.17±18.89治療后118.98±12.63 B組C組F值P值50.39±5.31 49.94±5.28 0.865 0.423 96.71±10.48 103.49±12.75 20.364 0.000 2.15±0.28 2.16±0.28 0.062 0.940 3.20±0.39 3.50±0.43 22.920 0.000 170.75±18.78 174.16±19.20 0.408 0.666 110.20±10.49 100.58±9.43 35.441 0.000

2.4 各組患者不良反應(yīng)率比較

各組患者不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.659，P=0.266）。見表4。

表4 各組患者不良反應(yīng)率比較（n=50）

2.5 各組患者1年生存率比較

A組、B組、C組患者1年生存率分別為74.00%、82.00%和88.00%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.249，P=0.197）。

3 討論

心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度超載是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡的最后共同通路，Ca2+升高異常會干擾線粒體氧化磷酸化過程，并激活大量諸如蛋白酶、核酸酶等鈣依賴性酶類，增加能量消耗，誘導(dǎo)FasL與金屬蛋白酶裂解膜結(jié)合形成sFasL，與sFas結(jié)合后觸發(fā)靶細(xì)胞凋亡程序，造成細(xì)胞凋亡[11-12]。左西孟旦作為Ca2+增敏劑，不直接增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，故可在一定程度上避免增加耗氧、激活心肌細(xì)胞凋亡，而減少心肌受損程度[13-14]。

左西孟旦可與肌鈣蛋白C結(jié)合，穩(wěn)定Ca2+誘導(dǎo)心肌纖維空間結(jié)構(gòu)，提高鈣-肌反應(yīng)性，增強(qiáng)心肌收縮力。這一藥理無需通過膜去極化影響細(xì)胞內(nèi)電流流動，所以不會增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而導(dǎo)致心肌耗氧量減少，這一優(yōu)勢降低心律失常發(fā)生風(fēng)險[15-16]。本研究結(jié)果顯示，3組心律失常及其他不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，提示左西孟旦治療心衰安全可靠。左西孟旦擴(kuò)血管功能較強(qiáng)，有研究指出，激活腺嘌呤核苷三磷酸敏感性鉀通道開放，可抑制心肌細(xì)胞凋亡，縮小心肌梗死面積[17]。左西孟旦可通過促進(jìn)開放腺嘌呤核苷三磷酸依賴性鉀通道，縮短心肌細(xì)胞動作電位時長，降低心室負(fù)荷，增加組織灌注，從而發(fā)揮保護(hù)心肌的作用[18-19]。這種雙重作用可降低肺動脈壓和周圍血管阻力，增加SV、MPI，改善心臟血流動力學(xué)[20]。此外，左西孟旦吸收快、生物利用度高，其代謝產(chǎn)物OR-1896和OR-1855，半衰期可達(dá)70～80 h，在持續(xù)24 h給藥后血流動力學(xué)改善可達(dá)1周左右，延長藥效時間[21]。

但值得注意的是，盡管不同研究證實(shí)左西孟旦對治療老年重癥心衰具有極佳的療效，但對于藥物的最佳藥量推薦仍未達(dá)成共識。劉旭等[22]研究指出，小劑量西孟旦治療頑固性心衰可有效改善患者心功能。本研究結(jié)果顯示，C組心功能、血流動力學(xué)改善優(yōu)于B組和A組，心衰嚴(yán)重程度及心肌細(xì)胞凋亡低于B組和A組，提示大劑量左西孟旦治療老年重癥心衰更助于達(dá)到最佳效果，降低心衰程度，改善患者心功能與血流動力學(xué)，減少心肌細(xì)胞凋亡。

由于心衰病程長，遷延難愈，所以治療過程較漫長，尤其重癥老年患者，需要終身服藥控制病情發(fā)展，因此藥物的不良反應(yīng)也是治療該病的重點(diǎn)關(guān)注問題。本研究顯示A組用藥不良反應(yīng)優(yōu)于B組和C組，其中C組心律失常發(fā)生4例，說明小劑量左西孟旦更安全可靠。曾光豪等[23]研究指出，大劑量左西孟旦的作用大于小劑量左西孟旦，但大劑量左孟西旦所致心律失常及不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險升高，這也與本研究結(jié)果相似。分析原因可能為大劑量左西孟旦具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可能會增加心肌細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核苷三磷酸濃度，加重心肌氧耗，發(fā)揮額外的正性肌力作用，從而增加心律失常風(fēng)險[24-25]。最后對患者進(jìn)行1年隨訪發(fā)現(xiàn)，3組患者生存率C組高于B組和A組，提示大劑量左西孟旦預(yù)后較好，但可能由于本研樣本量較小，并未出現(xiàn)太大差異，日后還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

綜上所述，0.4 μg/（kg·min）劑量左西孟旦治療老年重癥心衰療效最佳，可有效改善心功能及血流動力學(xué)，降低心衰嚴(yán)重程度，減少心肌細(xì)胞凋亡，預(yù)后較好，且未明顯增加不良反應(yīng)。