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    超短期胰島素強化治療對住院T2DM患者胰島β細胞功能的影響*

    2021-06-04 10:19:20杜娟王若梅陳婧雷遠王瓊汪睿劉燕胡紅琳
    關(guān)鍵詞:差值胰島分化

    杜娟,王若梅,陳婧,雷遠,王瓊,汪睿,劉燕,胡紅琳

    (1.安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌與代謝病科,安徽 合肥230012;2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科,安徽 合肥230022)

    胰島素抵抗和胰島素分泌不足是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)發(fā)生、發(fā)展的病理和生理基礎(chǔ),而胰島β細胞數(shù)量進行性減少是外源性胰島素替代治療的基礎(chǔ)。近年來,眾多研究證實為期數(shù)周至數(shù)月的多次胰島素皮下注射對改善T2DM患者胰島β細胞功能有益,甚至部分患者達到緩解。針對這一現(xiàn)象,細胞凋亡機制難以解釋,亦有學(xué)者提出“去分化”學(xué)說[1-2],胰島β細胞去分化可能較細胞凋亡更為重要[1]。由于體內(nèi)胰島素測定受到外源性影響因素眾多、住院期間觀察超短期多次胰島素皮下注射治療的研究少見,同時為進一步減少患者住院時間和經(jīng)濟費用。本研究選取C-肽(C-peptide,C-P)替代胰島素納入改良穩(wěn)態(tài)模型評估公式[3],在5~7 d的超短期多次胰島素皮下注射后,重新評估住院T2DM患者胰島β細胞功能HOMA-β(C-P)的恢復(fù)情況。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2018年1月—2019年12月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科的住院T2DM患者69例。其中,男性35例,女性34例;平均年齡(51.25±11.61)歲;平均體重指數(shù)(body mass index,BMI)(24.40±3.12)kg/m2;平均糖化血紅蛋 白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)(11.25±2.07)%;病程中位數(shù)28(4.5,90.0)個月;初診初治者32例,口服降糖藥>3個月血糖不達標者37例。根據(jù)不同的HbA1c水平將HbA1c<11.0%患者作為低HbA1c組,共36例,平均HbA1c(9.73±0.84)%,病程中位數(shù)48(5.25,99.00)個月;將HbA1c≥11.0%患者者作為高HbA1c組,共33例,平均HbA1c(12.92±1.71)%,病程中位數(shù)24(2.50,84.00)個月。根據(jù)不同的BMI水平將BMI<25 kg/m2患者作為非超重組,共37例;BMI≥25 kg/m2者作為超重組,共32例。納入標準:①T2DM診斷明確;②初診、初治糖尿病者空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)≥11.1 mmol/L或HbA1c≥9%、復(fù)診血糖控制不佳(口服降糖藥3個月后HbA1c≥7%)、尚未采取多次胰島素皮下注射治療。排除標準:①1型糖尿病、特殊類型糖尿病;②糖尿病酮癥酸中毒和高血糖高滲狀態(tài);③嚴重心臟、肝臟、腎臟功能不全或嚴重基礎(chǔ)病、應(yīng)激狀態(tài)及惡性高血壓;④嚴重感染;⑤精神系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準,患者簽署知情同意書。

    1.2 方法

    1.2.1 一般臨床指標測定由專人測量受試者身高(cm)、體重(kg),計算BMI。隔夜禁食8 h后,采集受試者晨空腹肘靜脈血5~10 ml,送檢FBG、空腹C肽(FC-PIn)和HbA1c。用FC-P代替空腹胰島素納入改良穩(wěn)態(tài)模型評估法(HOMA)公式,計算胰島β細胞功能[HOMA-β(C-P)In]和胰島素抵抗指標[HOMA-IR(C-P)In],HOMA-β(C-P)In=0.27×FC-P/(FPG-3.5)、HOMA-IR(C-P)In=1.5+FPG×FC-P/2800[3]。

    1.2.2 多次胰島素皮下注射參照《中國2型糖尿病防治指南(2017)》[4]中多次胰島素皮下注射標準,F(xiàn)BG≥11.1 mmol/L或HbA1c≥9%的初診、初治療T2DM患者及口服降糖藥3個月后HbA1c≥7%者,均入院啟動多次胰島素皮下注射(長效胰島素+三餐前速效胰島素);依據(jù)指南推薦的T2DM高血糖管理路徑,適當加用二甲雙胍、阿卡波糖;血糖控制標準為餐前血糖或FBG 4.4~7.8 mmol/L,餐后2 h血糖6.1~10.0 mmol/L;診斷糖尿病慢性并發(fā)癥及其他合并癥者均予以對癥處理;有阿司匹林及他汀適應(yīng)證者,排除禁忌后,盡早啟動心腦血管疾病二級預(yù)防。

    1.2.3 臨床指標復(fù)測多次胰島素皮下注射治療5~7 d,復(fù)測FBG、FC-PIn,抽血前1天停用長效胰島素,重新評估受試者HOMA-β(C-P)In和HOMAIR(C-P)In。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

    數(shù)據(jù)分析采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,比較用配對t檢驗或獨立樣本t檢驗;相關(guān)性分析用Pearson法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 多次胰島素皮下注射前后臨床指標比較

    T2DM患者多次胰島素皮下注射前后FBG、FC-PIn、HOMA-β(C-P)In和HOMA-IR(C-P)In比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),F(xiàn)BG、FCPIn和HOMA-IR(C-P)In治療后較注射前下降,HOMA-β(C-P)In較注射前升高。見表1。

    表1 多次胰島素皮下注射前后臨床指標比較(n=69,±s)

    表1 多次胰島素皮下注射前后臨床指標比較(n=69,±s)

    時間FBG/(mmol/L)FC-Pln HOMA-β(C-P)ln HOMA-IR(C-P)ln注射前注射后t值P值9.31±2.82 5.99±1.68 7.979 0.000 5.75±0.51 5.46±0.76 4.148 0.000 2.82±0.58 3.40±0.64-8.183 0.000 0.97±0.26 0.87±0.21 4.576 0.000

    2.2 不同HbA1c組患者多次胰島素皮下注射前后臨床指標比較

    不同HbA1c組患者多次胰島素皮下注射前后FBG和HOMA-β(C-P)In的差值比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),高HbA1c組較低HbA1c組高。不同HbA1c組患者多次胰島素皮下注射前后其余指標比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

    表2 多不同HbA1c組患者多次胰島素皮下注射前后臨床指標比較(±s)

    表2 多不同HbA1c組患者多次胰島素皮下注射前后臨床指標比較(±s)

    組別n BMI/(kg/m2)FBG差值/(mmol/L)FC-PIn差值HOMA-β(C-P)In差值HOMA-IR(C-P)In差值低HbA1c組高HbA1c組t值P值36 33 24.87±3.04 23.84±3.19 1.360 0.178 4.11±1.06 7.78±2.07 3.241 0.001 0.41±0.13 0.37±0.09 2.473 0.078 0.48±0.11 0.73±0.15 2.016 0.042 0.15±0.02 0.17±0.01 1.280 0.205

    2.3 不同BMI組患者多次胰島素皮下注射前后臨床指標比較

    不同BMI組患者HbA1c比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),非超重組較超重組高,不同BMI組患者多次胰島素皮下注射前后FC-PIn和HOMA-β(C-P)In的差值比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),非超重組FC-Pln差值較超重組高,HOMAβ(C-P)In差值較超重組低。不同BMI組患者多次胰島素皮下注射前后其余指標比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

    表3 多次胰島素皮下注射前后超重組和非超重組的臨床指標比較(±s)

    表3 多次胰島素皮下注射前后超重組和非超重組的臨床指標比較(±s)

    組別n HbA1c/%FBG差值/(mmol/L)FC-PIn差值HOMA-β(C-P)In差值HOMA-IR(C-P)In差值非超重組超重組t值P值37 32 12.04±2.16 10.36±1.57 3.642 0.001 3.44±0.87 3.28±0.95 3.110 0.757 0.35±0.06 0.23±0.08 4.783 0.024 0.54±0.09 0.73±0.14 8.562 0.019 0.13±0.06 0.11±0.04 1.564 0.401

    2.4 相關(guān)性分析

    Pearson相關(guān)性分析顯示,HOMA-β(C-P)In差值水平與多次胰島素皮下注射前FBG水平、HOMA-IR(C-P)In水平、HbA1c水平及多次胰島素皮下注射后HOMA-IR(C-P)In水平、HOMA-β(C-P)In水平呈正相關(guān)(r=0.570、0.331、0.237、0.307和0.560,P=0.000、0.005、0.049、0.010和0.000)。HOMA-β(C-P)ln差值水平與多次胰島素皮下注射后FBG、多次胰島素皮下注射前HOMA-β(C-P)In水平呈負相關(guān)(r=-0.495和-0.400,P=0.000和0.001)。

    3 討論

    T2DM是遺傳和后天環(huán)境等多重因素共同導(dǎo)致的代謝性疾病,而胰島β細胞功能進行性衰竭是T2DM進展的關(guān)鍵環(huán)節(jié),也是外源性胰島素替代進行性增加的病理基礎(chǔ)[2]。有研究顯示早期T2DM胰島β細胞損傷是可逆的,越早改善血糖,越能保護胰島β細胞功能并延緩其衰竭[5]。不僅如此,初診T2DM患者起始胰島素治療對改善FBG和胰島β細胞功能顯著優(yōu)于口服降糖藥物治療[6]。盡管早期多次胰島素皮下注射的具體機理尚不明確,但對于胰島β細胞功能的保護及改善作用已達成共識。

    本研究發(fā)現(xiàn),1周左右的超短期多次胰島素皮下注射仍對住院T2DM患者胰島素β細胞功能、FBG和胰島素抵抗有極大改善。已經(jīng)凋亡的胰島β細胞不能再生,但多次胰島素皮下注射后胰島HOMA-β顯著改善的原因到底是什么呢?2012年,TALCHAI等[7]首次通過胰島β細胞FoxO1基因敲除的糖尿病小鼠模型,發(fā)現(xiàn)高糖作用下胰島β細胞出現(xiàn)增殖、凋亡、脫顆粒喪失內(nèi)分泌功能、轉(zhuǎn)分化為α細胞和去分化為祖細胞或前體細胞這五大去路。去分化的內(nèi)分泌前體細胞,可表達Nanog、LMyc、Neurogenin3、Oct4等基因,但失去分泌胰島素的功能和細胞表型,最后出現(xiàn)功能性胰島β細胞數(shù)量下降和血糖進行性升高。其在后續(xù)試驗中亦首次證實,人體中也存在β細胞去分化現(xiàn)象,胰島β細胞去分化程度越高,胰島素分泌下降越明顯,且去分化評分與糖尿病病程、年齡、BMI等均無相關(guān)性[8]。故有學(xué)者推斷:高糖毒性下部分胰島β細胞出現(xiàn)去分化,盡早啟用多次胰島素皮下注射可以“喚醒”或“誘導(dǎo)”去分化的胰島β細胞實現(xiàn)“逆轉(zhuǎn)”,即再分化為具有合成和內(nèi)分泌功能的胰島β細胞,實現(xiàn)血糖緩解,為T2DM患者的治療提供思路[2]。而這一設(shè)想也在動物模型中得到驗證,即多次胰島素皮下注射解除高糖毒性后,KATPGOF糖尿病小鼠標注的去分化β細胞數(shù)量顯著下降,而胰島素分泌功能得到改善[9]。細胞去分化可能是細胞應(yīng)激狀態(tài)下逃避死亡的一種適應(yīng)性機制,這種機制同樣存在于癌細胞和植物細胞中,而高糖毒性正是T2DM患者的應(yīng)激環(huán)境[10]。故筆者推斷,住院T2DM患者超短期多次胰島素皮下注射治療后,胰島β細胞功能改善可能與胰島β細胞去分化有緊密聯(lián)系,但具體機制仍待進一步研究。

    超短期多次胰島素皮下注射治療難以對HbA1c和BMI造成較大影響,故納入分組研究。由于BMI存在差異,胰島β細胞受損和胰島素抵抗不均一;BMI越小,β細胞受損越嚴重;多次胰島素皮下注射對于肥胖患者胰島β細胞改善更顯著[11]。本研究中,超重組差值FC-Pln、差值HOMA-β(C-P)In差值水平均顯著高于非超重組,與上述試驗結(jié)果存在一致性。高HbA1c組差值FBG和差值HOMAβ(C-P)In差值水平高于低HbA1c組,這提示多次胰島素皮下注射后HOMA-β(C-P)In水平恢復(fù)和和血糖改善相關(guān)。王雙雙等[12]報道稱患者以血糖控制不佳、血糖波動大和慢性并發(fā)癥構(gòu)成入院主要原因,多次胰島素皮下注射后整體療效顯著。但HOMA-β(C-P)In差值水平和眾多臨床指標均有相關(guān)性,提示人體內(nèi)胰島β功能的恢復(fù)是多種臨床因素和病理機制共同作用的結(jié)果。

    綜上所述,超短期多次胰島素皮下注射治療顯著改善住院T2DM胰島β細胞功能,且胰島β細胞恢復(fù)和多種臨床指標均有相關(guān)性。但本研究的不足是:有待大樣本、長周期的研究進一步驗證。筆者也會進一步觀察隨訪,超短期多次胰島素皮下注射患者未來血糖緩解程度和達標率。無論細胞凋亡機制還是去分化學(xué)說,T2DM患者在不同階段的不同胰島素治療方案中,均可帶來不同程度的胰島β功能改善。

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