MicroRNA-155與沙庫巴曲纈沙坦治療心肌梗死后射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者療效的關(guān)系

李慧，呂哲，俞傳青

（聊城市第四人民醫(yī)院 老年科，山東 聊城252000）

心力衰竭（以下簡(jiǎn)稱心衰）是急性心肌梗死的嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。心衰是一個(gè)重要的全球公共衛(wèi)生問題，其癥狀包括呼吸困難、疲勞和運(yùn)動(dòng)耐受能力受限，通常還包括伴隨的積液，最明顯的是在肺部、腹部和下肢。在美國低射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭約占所有心衰病例的50%，并與大量的發(fā)病率和生活質(zhì)量降低有關(guān)。沙庫巴曲纈沙坦屬于首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，能明顯改善患者心臟的重構(gòu)和預(yù)后。微RNA已被證明在心血管疾病如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱冠心病）和心衰中介導(dǎo)了多種病理、生理過程。microRNA-155（miR-155）在冠心病患者血清中含量明顯升高。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1月—2020年12月在聊城市第四人民醫(yī)院就診的心肌梗死后射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者80例。隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有癥狀的低射血分?jǐn)?shù)心衰患者；②年齡＞20歲者；③紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；④接受標(biāo)準(zhǔn)的心衰治療者，接受腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和-阻滯劑（除非沙庫巴曲纈沙坦治療前有禁忌證或不能耐受）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①拒絕接受醫(yī)療建議或失去隨訪的患者；②非竇性心律（心房起搏、心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)）或靜息心率＜70次/min的竇性心律。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）

1.2 方法

對(duì)照組給予利尿劑、β受體阻滯劑（BBs）、血管緊縮素受體阻斷劑（ARBs）等基礎(chǔ)藥物治療。利尿劑治療：通常從小劑量開始，氫氯噻嗪（山西云鵬制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H14020796）25 mg/d，逐漸加量，一旦病情控制（肺部音消失、水腫消退、體重穩(wěn)定），即以最小有效量長期維持。BBs：美托洛爾（英國阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025391）12.5～25.0 mg口服，2次/d。ARBs：曲美他嗪（涿州東樂制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143092）20 mg/次，3次/d。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上額外給予沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20190001）治療，口服，劑量50 mg/d，所有治療持續(xù)10周。

1.3 觀察指標(biāo)

在收縮期末胸骨旁位測(cè)量左心房前后內(nèi)徑，計(jì)算左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）和LVEF。LVEF采用核素心室造影、超聲心動(dòng)圖、左心室造影或心臟磁共振測(cè)量。

血清miR-155測(cè)定：采集參與者的外周靜脈血，并將其與抗凝劑乙二胺四乙酸混合。以1 500 r/min離心10 min，分離血清?？俁NA用Trizol試劑（美國Thermo Fisher Science公司）提取，并根據(jù)操作指南使用試劑盒逆轉(zhuǎn)錄成cDNA。miR-155正向引物：5'-TGCCTCGAACTGCACTCGTAG-3'，反向引物：5'-GCGAGCAGAATAATAGGAC-3'，引物長度分別為23 bp和26 bp。選U6作為內(nèi)參。miR-155相對(duì)表達(dá)量以2-△△CT法表示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析用Pearson法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的變化

兩組患者治療前后LVEDV、LVESV、LVEF水平及6 min步行距離的差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組LVEDV、LVESV大于對(duì)照組，LVEF及6 min步行距離小于對(duì)照組。見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的差值比較（n=40，±s）

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的差值比較（n=40，±s）

組別LVEDV/ml LVESV/ml LVEF/%6 min步行距離/m對(duì)照組試驗(yàn)組t值P值8.44±3.17 17.14±5.69 8.448 0.000 14.13±4.54 28.15±6.19 11.551 0.000-11.45±3.64-24.62±5.11 13.276 0.000-6.98±3.45-36.77±7.13 23.786 0.000

2.2 兩組患者治療前后miR-155相對(duì)表達(dá)量的差值比較

對(duì)照組患者治療前后miR-155相對(duì)表達(dá)量的差值為（5.35±1.21），試驗(yàn)組患者為（11.63±1.34），經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=21.999，P=0.000），試驗(yàn)組大于對(duì)照組。

2.3 miR-155水平與LVEF的相關(guān)性

miR-155相對(duì)表達(dá)量與LVEF的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.447，P=0.029）。

3 討論

沙庫巴曲纈沙能夠明顯改善患者心臟的重構(gòu)和預(yù)后[2-4]。此外，腦啡肽酶（NEP）抑制會(huì)增加其他血管活性肽的血漿水平。NEP抑制劑的最終結(jié)果也取決于NEP對(duì)底物的不同親和力[5]。血漿中血管收縮素特別是血管緊張素I和血管緊張素Ⅱ水平的升高，常導(dǎo)致單一的NEP抑制沒有臨床療效[6]。相反，沙庫巴曲纈沙坦同時(shí)抑制NEP和血管緊張素AT1受體，具有同時(shí)阻斷促纖維化/促肥厚機(jī)制（ARB成分）的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)刺激抗纖維化/抗肥厚機(jī)制[7]。這種雙重抑制的優(yōu)點(diǎn)是，在刺激抗纖維化/抗肥大性機(jī)制（中性溶酶抑制劑成分）的同時(shí)，阻斷了促纖維化/促肥大性機(jī)制（血管緊張素受體阻斷劑成分）[8]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦治療后，LVEDV、LVESV、LVEF水平及6 min步行距離較治療前相比均有一定程度的改變。引起心肌重構(gòu)并導(dǎo)致心肌肥厚及纖維化，是導(dǎo)致心力衰竭的重要原因。沙庫巴曲纈沙坦可通過拮抗RAAS而降低交感神經(jīng)興奮性及心肌耗氧量，改善血流動(dòng)力學(xué)，抑制心肌纖維化，有利于延緩心力衰竭進(jìn)展。與腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑比較，沙庫巴曲纈沙坦具有利鈉、利尿特性，提供更好的血壓控制，并改善心室-動(dòng)脈耦合。因此，與單獨(dú)的血管緊張素受體阻滯劑治療相比，沙庫巴曲纈沙坦可提供更大的靶器官保護(hù)，包括心臟，血管和腎臟保護(hù)。

miR-155是一種抑癌基因，在許多惡性腫瘤中異常表達(dá)，其表達(dá)于B細(xì)胞、T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，并參與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡[9-10]。它也在造血和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)肺纖維化，并被證明通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞凋亡參與冠心病的發(fā)病[11-12]。有研究指出心衰患者中miR-155水平與正常健康組相比顯著提高[13]。在小鼠模型中，抑制miR-155可明顯改善心肌細(xì)胞的凋亡[14]。一些環(huán)狀RNA被報(bào)道通過靶向miRNA在病理性肥大和心衰中起到保護(hù)作用。例如miR-223被證明是環(huán)狀RNA的靶標(biāo)，其下調(diào)導(dǎo)致肥大反應(yīng)減弱[15]。但有關(guān)miR-155在心衰過程中的作用機(jī)制報(bào)道較少。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血清miR-155診斷心肌梗死后心衰的ROC曲線下面積結(jié)果表明，血清miR-155在心肌梗死后心力衰竭的診斷中具有重要價(jià)值，可作為心肌梗死后心力衰竭的潛在診斷指標(biāo)[16]。LVEF是診斷心衰的重要指標(biāo)，能靈敏地評(píng)估患者心室功能。本研究結(jié)果指出LVEF與miR-155水平呈負(fù)相關(guān)，提示miR-155可作為沙庫巴曲纈沙坦治療后病情評(píng)估的標(biāo)志物之一。此外，有報(bào)道顯示，miR-155被證明在急性病毒性心肌炎期間通過抑制核因子JB來減輕心臟損傷，并且似乎參與胎兒和成人的心臟重構(gòu)[17]。說明miR-155在心臟保護(hù)中起重要作用。

綜上所述，心肌梗死后射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦治療后，患者心功能評(píng)級(jí)明顯改善，miR-155水平明顯下降，且LVEF與miR-155水平呈負(fù)相關(guān)。miR-155可作為沙庫巴曲纈沙坦治療后病情評(píng)估的標(biāo)志物。