手性金屬配合物應(yīng)用于不對稱Henry反應(yīng)研究進(jìn)展

張瑤瑤, 韓 彪,2, 李 楠, 宋雪婷, 趙夢鴿, 李博解, 朱 磊,3*

(1. 湖北工程學(xué)院 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，湖北 孝感 432000； 2. 湖北大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，湖北 武漢 430062； 3. 華中科技大學(xué) 生物無機(jī)化學(xué)與藥物湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430074)

不對稱Henry加成反應(yīng)是一種十分有效構(gòu)建碳-碳鍵的方法[1-4]，得到的手性產(chǎn)物β-硝基醇化合物不僅可還原為氨基醇、氧化生成硝基酮、脫水生成硝基烯等，而且能夠通過親核進(jìn)攻發(fā)生取代反應(yīng)(Chart 1)。高對映選擇性的手性β-硝基醇被認(rèn)為是具有重要價值的有機(jī)中間體，能夠轉(zhuǎn)化為各類有價值的化工產(chǎn)品及藥物。例如，以β-硝基醇化合物為中間體制備得到的手性硝基醇、氨基醇、羥基酸等手性產(chǎn)物是重要的手性砌塊，可用于合成擬腎上腺素藥、受體阻滯劑和氨基酸等多種手性藥物，還可用于催化二烷基鋅和醛的不對稱加成反應(yīng)、不對稱環(huán)氧化反應(yīng)等多種不對稱催化反應(yīng)體系中。因此，研發(fā)手性催化劑并應(yīng)用于不對稱催化Henry加成反應(yīng)具有十分重要的意義。此前，已有關(guān)于不對稱Henry反應(yīng)研究進(jìn)展報道[5-8]，但近些年，國內(nèi)鮮有關(guān)于此類反應(yīng)總結(jié)，因此，本文根據(jù)近年來國內(nèi)外研究進(jìn)行綜述。

自1992年，Sasai等[9]報道了第一例催化的不對稱Henry反應(yīng)后，有機(jī)化學(xué)工作者在這一領(lǐng)域開展了深入的研究。在早期報道中，主要通過手性輔劑來制備β-硝基醇化合物，但手性輔劑價格昂貴，不利于大量使用，且該方法所得手性產(chǎn)物產(chǎn)率較低，限制了反應(yīng)的大規(guī)模應(yīng)用。目前得到手性單一β-硝基醇化合物最有效的方法是利用不對稱催化的Henry反應(yīng)，即將硝基烷烴類化合物與醛類物質(zhì)在手性催化劑的作用下直接發(fā)生不對稱Henry加成反應(yīng)，得到手性單一的β-硝基醇類化合物。

1995年，由Roche公司開發(fā)的第一例用于治療艾滋病的新藥沙奎那韋被批準(zhǔn)上市。此后，對于該類藥物立體選擇性的研究推動了不對稱催化Henry加成反應(yīng)的發(fā)展。在各類催化劑中，金屬配合物表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性，其中Cu配合物、Zn配合物應(yīng)用較多。

1 金屬Cu配合物

在催化不對稱Henry加成反應(yīng)體系中，銅配合物以其配位穩(wěn)定、配體種類多樣的優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用于Henry反應(yīng)中，目前已研究的Cu(Ⅱ)配合物催化劑中配體種類有：雙噁唑啉[10-12]、salen[13-16]、硫脲[17]、金屬框架[18]、手性二胺[19-20]、金雞納堿[21]、咪唑烷[22]、氨基醇[23]等。

2003年，Evans等[1]通過改變?nèi)〈愋?，制備出一系列雙噁唑啉手性配體，并成功與金屬銅鹽進(jìn)行原位絡(luò)合得到手性催化劑，應(yīng)用于芳香醛類物質(zhì)的不對稱催化Henry反應(yīng)。基于催化劑的單晶結(jié)構(gòu)，提出了金屬銅鹽配合物作為催化劑參與反應(yīng)的可能機(jī)理。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)使用Cu(OAc)2和配體2為催化劑時，以2-甲氧基苯甲醛為底物、乙醇為溶劑、室溫條件下反應(yīng)27 h取得了91%的產(chǎn)率，93%的對映選擇性。此催化劑應(yīng)用于不同反應(yīng)底物時，均表現(xiàn)出較高的催化性能，所得產(chǎn)物對映選擇性均大于89%，具有優(yōu)良的底物適應(yīng)性。進(jìn)一步研究表明，手性產(chǎn)物的構(gòu)型由配體結(jié)構(gòu)決定，由配體(1a～1d)可得到S構(gòu)型產(chǎn)物，對映選擇性為67%，而配體(2)可得到R構(gòu)型，對映選擇性為81% (Scheme 1)。

2004年，杜大明等[24]成功制備出一系列含有不同取代基的雙噁唑啉手性配體(3～9)，相較之前的報道，該工作在已有配體基礎(chǔ)上，通過在雙噁唑啉配體之間引入苯基或環(huán)狀取代基來增加雙噁唑啉配體的間距，達(dá)到減小位阻的效果。作者將該類配體與銅鹽絡(luò)合，用于不對稱Henry反應(yīng)中，考察了不同溶劑和溫度對催化性能影響。結(jié)果表明，在有機(jī)溶劑CH2Cl2中，以9a為手性配體，Cu(OTf)2為金屬鹽，無需要添加劑，在-20 ℃反應(yīng)可實(shí)現(xiàn)醛類底物轉(zhuǎn)化成S構(gòu)型手性硝基醇產(chǎn)物，最高達(dá)到82%的對映選擇性(Scheme 2)。

2007年，游勁松等[25]從天然存在的手性氨基醇出發(fā)，通過改變?nèi)〈N類，合成出多種結(jié)構(gòu)可調(diào)的手性雙咪唑啉類配體(10～12)。在金屬銅鹽Cu(OTf)2與咪唑類配體的原位絡(luò)合作用下，于不對稱Henry加成反應(yīng)中考察各種堿對催化劑性能的影響。結(jié)果表明，采用配體10a與Cu(OTf)2絡(luò)合，以三乙胺為堿、乙醇為溶劑、室溫條件下，表現(xiàn)出較好的催化活性，底物為苯甲醛時產(chǎn)率高達(dá)94%，對映選擇性達(dá)到96%。同時，該類催化劑可有效應(yīng)用于各類反應(yīng)底物，對不同取代基醛類化合物均具有較好的催化效果。此外，該工作在實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，提出催化作用機(jī)理和反應(yīng)過渡態(tài)理論。該研究表明，基于空間和電子性能的可調(diào)性原理，在配體結(jié)構(gòu)設(shè)計中，合理的配體結(jié)構(gòu)是催化劑具有優(yōu)異性能的關(guān)鍵。

Chart 1

Scheme 1

Chart 2

Chart 3

Chart 4

2011年，萬伯順等[19]以市售手性氨基醇和二胺為原料，合成出一系列雙(磺酰胺)-二胺配體BSDA，結(jié)合金屬銅鹽配位作用制備出手性催化劑，并應(yīng)用于不對稱Henry加成反應(yīng)中。結(jié)果表明，在CuBr用量為10%，甲醇為溶劑，室溫下反應(yīng)24 h，各類反應(yīng)底物均可實(shí)現(xiàn)92%以上對映選擇性。該工作提出非對映體可能的過渡態(tài)，揭示了催化劑(13～16)作用機(jī)理。此外，添加吡啶作為堿，可促進(jìn)醛與硝基烷烴反應(yīng)選擇性合成目標(biāo)產(chǎn)物。該類配體合成簡單，原料廉價易得，且底物普適性好。

2012年，周智明等[26]制備出含有C2對稱型咪唑結(jié)構(gòu)的雙噁唑啉配體(17～20)，并對配體中陰離子進(jìn)行調(diào)整和表征。將此種新型配體與金屬銅鹽進(jìn)行配位得到手性催化劑，并應(yīng)用于醛類和硝基甲烷的不對稱催化Henry加成反應(yīng)中。系統(tǒng)考察了配體與金屬鹽比例、溶劑、反應(yīng)溫度、堿等因素影響，得出最優(yōu)催化反應(yīng)條件。其中離子液體型催化劑20在有效重復(fù)使用6次后，催化活性沒有明顯下降。該工作提出了不對稱催化Henry反應(yīng)可能的過渡態(tài)，揭示了催化反應(yīng)機(jī)理，豐富了C2型手性噁唑啉配體的應(yīng)用。

2013年，茍少華等[27]以手性環(huán)己二胺為原料，成功制備出系列具有簡單構(gòu)型的手性環(huán)己二胺衍生物配體 (21～24)。將該系列配體與金屬銅鹽Cu(OAc)2進(jìn)行配位得到手性催化劑。以二異丙基乙基胺的異丙醇溶液為反應(yīng)溶劑，配體24與Cu(OAc)2配位得到催化劑，應(yīng)用于-20 ℃條件下2-氯苯甲醛和硝基甲烷為底物的不對稱Henry加成反應(yīng)體系中，24 h反應(yīng)后取得了99%的產(chǎn)率，94%對映選擇性。將該催化劑應(yīng)用于其它取代基底物均具有較好的催化效果，底物普適性好。

Chart 5

但是，該催化劑存在回收性能差的問題，以苯甲醛和硝基甲烷為底物，重復(fù)使用至第3次，產(chǎn)率下降至91%，對映選擇性降至90%。

Chart 6

2015年，García等[28]制備出一系列基于噁唑啉的手性配體(包括雙噁啉、三唑啉、四唑啉)(25～32)，研究了其在不對稱Henry加成反應(yīng)中的催化及回收性能。考察了各類型配體的重復(fù)使用性，結(jié)果表明，該系列配體均可重復(fù)使用10次以上。在此過程中，配體與金屬絡(luò)合形成配位聚合物，加入反應(yīng)物后，配體與反應(yīng)物之間存在競爭配位關(guān)系，因此配位聚合物會降解形成可溶性單分子金屬配合物，此種結(jié)構(gòu)催化劑可表現(xiàn)出均相催化效率高的特性。另一方面，反應(yīng)結(jié)束后，通過改變?nèi)軇┘纯纱龠M(jìn)配位聚合物的重新自組裝，從而形成低聚物，實(shí)現(xiàn)催化劑的有效分離及重復(fù)使用。因此，該類型配體在溶液中形成的低聚物與重復(fù)使用性能密切相關(guān)，配體的配位能力越強(qiáng)，所形成的低聚物的聚合度越高、重復(fù)使用性能越好。

Chart 7

2017年，Lemaire等[29]以N,N-聯(lián)二萘反式1,2-環(huán)己二胺(33)和N-二萘-反式-1,2-環(huán)己二胺(34)為手性配體，與金屬醋酸銅原位絡(luò)合，兩種配體分別應(yīng)用于不對稱Henry加成反應(yīng)中。研究表明，以1 mmol苯甲醛和10 mmol硝基甲烷為反應(yīng)底物，0.3 mmol三乙胺為添加劑，異丙醇為溶劑，-20 ℃條件下，配體33反應(yīng)22 h獲得67%轉(zhuǎn)化率，96%選擇性以及77%對映選擇性。相同條件下進(jìn)行反應(yīng)時，配體34可獲得98%轉(zhuǎn)化率，89%選擇性以及42%對映選擇性。另外，在不加配體三乙胺的條件下，反應(yīng)也可以進(jìn)行，但此時經(jīng)過配體33催化反應(yīng)后，S-硝基醇對映選擇性下降至66%。

Chart 8

Chart 9

Chart 10

Scheme 2

同年，陳洪斌等[30]以手性β-氨基醇為手性配體，采用金屬銅配位絡(luò)合，催化苯并呋喃2-甲醛與硝基甲烷的不對稱Henry加成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了高活性(S)-苯并呋喃β-硝基醇的生產(chǎn)方式。該研究中的底物苯并呋喃苯2-甲醛采用3步法合成，原料制備方法簡單。該系列底物經(jīng)過通配位催化，均獲得85%以上對映選擇性手性產(chǎn)物。

2018年，Singh等[31]以(S)-脯氨酸及其衍生物為原料，合成了單手性中心C1對稱軸的salan Cu配合物(36)和(37)。該類配體在與醋酸銅絡(luò)合后，在醛類化合物與硝基甲烷的不對稱Henry加成反應(yīng)中取得了較高的對映選擇性。例如，2-甲基苯甲醛對映選擇性為98%，4-甲基苯甲醛對映選擇性為97%，2-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛對映選擇性為90%。同年，Singh等[32]又以(S)-脯氨酸以及水楊醛為原料，制備出非對稱型salalen配體，配體結(jié)構(gòu)如(38)所示。該類配合物中的37b與金屬醋酸銅配位，催化不對稱Henry加成反應(yīng)中，4-硝基苯甲醛能獲得91%的對映選擇性。該工作系統(tǒng)篩選了銅鹽和添加劑種類，獲得最優(yōu)催化條件，并提出反應(yīng)機(jī)理。隨后，Sacchetti等[33]報道了采用手性雙齒和四齒吡啶衍生物配體配位銅化合物應(yīng)用于不對稱Henry加成反應(yīng)中，并系統(tǒng)考察溶劑種類和配體構(gòu)型對反應(yīng)性能的影響。

2019年，Sappino等[34]首先制備出核殼磁鐵礦二氧化硅納米顆粒負(fù)載型手性配體(39)，再與金屬鹽進(jìn)行配位，從而制備出非均相催化劑。將該催化劑用于芳香醛類和硝基甲烷的不對稱Henry加成反應(yīng)，系統(tǒng)考察了銅鹽、鋅鹽的種類及含量、不同取代基等因素對反應(yīng)的影響(Scheme 2)。結(jié)果表明，在配體39與金屬銅鹽Cu(OAc)2用量為1/1時，室溫條件下反應(yīng)72 h，以90%產(chǎn)率，75%對映選擇性生成手性硝基苯甲醇。該類催化劑不僅催化效率高，且利用手性催化劑的磁性可簡便實(shí)現(xiàn)催化劑回收及重復(fù)使用，有望最終實(shí)現(xiàn)新型多功能、可回收“納米催化系統(tǒng)”的建立。

同年，Larionov等[35]報道了系列手性銅配合物(40)應(yīng)用于不對稱Henry加成反應(yīng)，并采用密度泛函理論計算配體與金屬配位所形成的立體結(jié)構(gòu)對催化性能的影響。研究表明，手性NNO型銅配合物可有效催化鄰硝基苯甲醛和硝基甲烷在水存在下的縮合反應(yīng)。為不對稱Henry加成反應(yīng)的機(jī)理及新型催化劑的設(shè)計指明了發(fā)展方向。

Scheme 3

Scheme 4

Chart 11

2020年，Khlebnikova等[36]研究了手性亞胺的不對稱合成法，制備出新型反式1, 2-二胺類手性配體(41)，并與金屬銅鹽配位，得到手性二胺銅催化劑。同時以含伯、仲氨基的二胺為原料，合成了氨基上不同取代基的手性雙氨基酚(Scheme 3)。以四氫呋喃為反應(yīng)溶劑，4-硝基苯甲醛和硝基甲烷為反應(yīng)，在銅鹽與配體催化作用下，在25 ℃下反應(yīng)8 h，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率為99%，但是S構(gòu)型對映選擇性僅為40%。

2020年，伍喬林等[37]將Cu-Salen絡(luò)合物與吡咯進(jìn)行共聚反應(yīng)，構(gòu)建出催化活性共軛微孔聚合物(42, Scheme 4)。該類催化劑可以H2O為溶劑、K2CO3為堿、聚合物42為催化劑、硝基甲烷/苯甲醛=10/1的條件下，反應(yīng)12 h轉(zhuǎn)化率高達(dá)96%，產(chǎn)物手性硝基醇的對映選擇性為80%，值得一提的是，該類催化劑可重復(fù)使用5次以上活性沒有明顯降低，實(shí)現(xiàn)了催化劑的有效回收及重復(fù)使用。

Scheme 5

2020年，母瀛等[38]報道了較大體積取代基的salan配體(43)，并將其與金屬銅配位，應(yīng)用于Henry不對稱加成反應(yīng)。該工作系統(tǒng)考察了配體取代基對不同醛類化合物對映選擇性影響，當(dāng)選用1, 1-二苯乙基為手性配體，與銅鹽原位絡(luò)合，在-20 ℃，四氫呋喃為溶劑的條件下，催化2-硝基-1-苯乙醇的不對稱Henry加成反應(yīng)，取得了85%的收率和94%對映選擇性。

Chart 12

金屬銅配合物催化的不對稱Henry反應(yīng)在各類催化劑中應(yīng)用最為廣泛，具有成本低、配體種類多樣、催化效率高等優(yōu)點(diǎn)。但該類催化劑在實(shí)際應(yīng)用過程中普遍采用原位絡(luò)合的方式進(jìn)行催化反應(yīng)，因此存在催化劑難回收的問題。另外，由于配體在水中均存在溶解困難的問題，導(dǎo)致反應(yīng)在有機(jī)相中進(jìn)行，存在環(huán)境污染等隱患。

目前報道的催化Henry不對稱加成反應(yīng)體系中，金屬銅配合物報道居多，以上簡述了各類銅催化反應(yīng)。隨著產(chǎn)物β-硝基醇產(chǎn)物的廣泛應(yīng)用，其它金屬催化體系應(yīng)運(yùn)而生，例如稀有金屬配合物[39-40]、金屬鋅配合物[41-45]、金屬鉻配合物[46-47]、金屬鎂配合物[48]、金屬鈷配合物[49-50]、金屬錳配合物[51]等。

2 稀有金屬配合物

Shibasaki等[5]在1992年首次報道了采用稀有金屬La(44)不對稱催化的Henry反應(yīng)，并于1995年[52]開拓了新催化劑(45)。該工作使用(S)-(-)-BINOL和La(OtBu)3生成的手性鑭絡(luò)合物催化Henry反應(yīng)。在La(OtBu)3的四氫呋喃溶液中，加入1.5 eq.的(S)-(-)-BINOL，于室溫攪拌2 h，得到所需的手性催化劑。使用該手性催化劑在-42 ℃反應(yīng)，添加2 eq.的LiCl和10 eq.的H2O，催化環(huán)己醛和硝基甲烷的加成反應(yīng)，產(chǎn)率和ee值分別為91%和90%，苯丙醛和異丙基醛的Henry反應(yīng)也可以獲得73%的產(chǎn)率和85% 的ee值。

稀有金屬配合物由于其價格昂貴，配體種類單一而限制其應(yīng)用，近年來，鮮有關(guān)于稀有金屬配合物應(yīng)用于不對稱Henry加成反應(yīng)的報道。

2005年，范寧娟等[53]以天然存在的脯氨酸為手性配體，與金屬鋅鹽直接絡(luò)合生成Zn-脯氨酸催化劑(46)，在不對稱Henry反應(yīng)中表現(xiàn)出較好的催化效果。該反應(yīng)以水/乙醇為反應(yīng)溶劑，活潑芳香醛的反應(yīng)收率達(dá)到92%～100%，表現(xiàn)出極高的催化活性。同時，該類催化劑可有效實(shí)現(xiàn)重復(fù)使用，在相同的條件下重復(fù)使用五次，催化劑活性僅由99%下降至96%。

Scheme 6

Chart 13

Scheme 7

同年，杜大明等[54]制備出一系列具有C2對稱軸雙噁唑啉和雙噻唑啉結(jié)構(gòu)的手性配體。將該類配體47與Et2Zn絡(luò)合生成配位型金屬絡(luò)合物，用于不對稱Henry加成反應(yīng)中(Scheme 6)。研究結(jié)果表明，手性產(chǎn)物具有較高的對映選擇性(85%ee)。該工作發(fā)現(xiàn)，將配體(47)與Cu(OTf)2配位時，可生成S構(gòu)型對映體，而與Et2Zn配位時，則生成R構(gòu)型對映體，兩種情況下均能獲得高于80%對映選擇性手性產(chǎn)物。該方法實(shí)現(xiàn)了手性對映體的可逆轉(zhuǎn)換，證明了C2對稱三齒手性配體中—NH—基團(tuán)是實(shí)現(xiàn)路易斯酸催化中手性對映體逆轉(zhuǎn)關(guān)鍵因素。

2008年，Wolf等[55]發(fā)現(xiàn)C2對稱雙惡唑烷(48)能夠有效催化脂肪族和芳香族醛類化合物的不對稱Henry加成反應(yīng)。該配體在無金屬添加時，即可實(shí)現(xiàn)催化反應(yīng)過程，而加入金屬Zn鹽后，則可實(shí)現(xiàn)雙催化過程(Scheme 7)。以C2對稱雙惡唑烷48為手性配體，與金屬Zn鹽進(jìn)行原位絡(luò)合，進(jìn)行不對稱Henry加成反應(yīng)時，苯甲醛的對映選擇性可高達(dá)92%。即使采用空間位阻較大的醛類底物(2, 5-二甲基苯甲醛)，產(chǎn)物的產(chǎn)率依然保持在84%以上，對映選擇性在88%以上。這一結(jié)果表明該工作中所制備得到的催化劑對各類底物普適性均較好。同時，Wolf對反應(yīng)過渡態(tài)及機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)解釋，在二甲基鋅的作用下，硝基甲烷失去質(zhì)子，生成雙惡唑烷絡(luò)合鋅中間體，該中間體與醛相互作用，生成六元環(huán)中間過渡態(tài)，之后在親核試劑的作用下，生成β-硝基醇化合物。

2014年，宋玲等[56]研究了一系列單烷基化和二烷基化的手性1, 2-氨基磷酰胺配體與鋅鹽絡(luò)合所得催化劑的性能(Scheme 8)。結(jié)果表明，在以甲苯為溶劑，-20 ℃的條件下反應(yīng)48 h，最高可實(shí)現(xiàn)99%產(chǎn)率以及92%的對映選擇性。該工作系統(tǒng)考察了不同取代基配體對反應(yīng)性能影響，并采用定量構(gòu)效關(guān)系數(shù)學(xué)模型(QSAR)研究手性配體結(jié)構(gòu)中非取代基的物理立體構(gòu)型參數(shù)和產(chǎn)物β-硝基醇的對映選擇性之間的構(gòu)效關(guān)系，得到最優(yōu)配體結(jié)構(gòu)。

2019年，王敏燦等[57]制備出壬基酚類手性配體，并采用原位絡(luò)合的方式得到雙核鋅配合物(50)作為手性催化劑(Scheme 9)，應(yīng)用于不對稱Henry催化反應(yīng)中。反應(yīng)在有機(jī)相四氫呋喃中進(jìn)行，室溫下反應(yīng)12～24 h，最高可實(shí)現(xiàn)97%的產(chǎn)率和99%的對映選擇性。

Scheme 8

Scheme 9

Chart 14

金屬鋅配合物僅次于銅配合物被廣泛應(yīng)用于不對稱Henry加反應(yīng)中。相比于銅配合物，鋅配合物對配體的要求更高，比如需要C2對稱軸、膦配體等。該類型配體制備更為復(fù)雜，且鋅鹽單一(Et2Zn)，反應(yīng)條件也更為苛刻。

2016年，Singh等[58]采用(S)-吡咯烷包含salalen Mn(III)配合物作為催化劑，結(jié)構(gòu)如(51)和(52)所示。該系列配合物在以5 mol%N,N-二異丙基乙胺為添加劑，-35 ℃條件下，異丙醇為溶劑的條件下，催化劑51b表現(xiàn)出最佳催化效果。具體表現(xiàn)在，脂肪醛和芳香醛均表現(xiàn)出較高的R構(gòu)型β-硝基醇產(chǎn)物，收率為40%～94%，對映選擇性為25%～92%。

金屬錳催化劑研究較少，主要原因在于該類配合物作為催化劑應(yīng)用于不對稱Henry加成反應(yīng)中，反應(yīng)條件需要在較低溫度-35 ℃，且添加劑采用昂貴的N,N-二異丙基乙胺。

2019年，周輝等[59]研制了一系列磺胺配合物，并與金屬鎳鹽配位得到手性催化劑。實(shí)驗(yàn)證明，在金屬Ni(OAc)2與配體53b比例為1/1.1、溶劑為四氫呋喃、反應(yīng)溫度為0 ℃時，該類催化劑表現(xiàn)出高產(chǎn)率及高對映選擇性(Scheme 10)。此外，該工作提出可能反應(yīng)機(jī)理，證實(shí)催化劑中Ni與O上的電子對配位形成單核絡(luò)合物，從而提高催化活性產(chǎn)物對映選擇性。

金屬鎳催化劑在催化反應(yīng)中具有較好的催化性能，且反應(yīng)條件相比錳催化劑較為溫和。但截至目前為止，該類研究較少，且配體種類單一。相比于銅配合物催化劑，鎳催化劑依然存在成本高、添加劑昂貴等缺點(diǎn)。

Scheme 10

制備手性β-硝基醇化合物的關(guān)鍵技術(shù)是得到性能優(yōu)良的手性催化劑，并應(yīng)用于不對稱催化Henry反應(yīng)，從而得到高產(chǎn)率、高對映選擇性手性產(chǎn)物。自上世紀(jì)九十年代以來，經(jīng)過短短20多年的發(fā)展，該技術(shù)已有較大突破。以上例舉了金屬配合物型手性催化劑的結(jié)構(gòu)，并綜述了催化劑主要性能。

鑒于手性β-硝基醇化合物廣闊的市場前景，制備出高產(chǎn)率、高對映選擇性的手性產(chǎn)物至關(guān)重要。金屬銅配合物在不對稱Henry反應(yīng)中催化效果最好，且在各類配體中，噁唑啉配體結(jié)構(gòu)簡單，可修飾性強(qiáng)。因此，制備出結(jié)構(gòu)簡單、催化活性高、回收便捷的催化劑是后期研究熱點(diǎn)。