α-(1,2-亞乙基)酰胺與端炔[4+1]合成螺環(huán)吡咯啉-2-酮

任傳清, 季曉暉, 季建偉, 張 強(qiáng), 宋 娟

(陜西理工大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院 催化基礎(chǔ)與應(yīng)用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 漢中 723000)

在有機(jī)化合物中，螺雜環(huán)化合物是一類含有氮、硫、氧等電負(fù)強(qiáng)的雜原子組成的兩個(gè)相互垂直的環(huán)平面的具有特殊剛性骨架化學(xué)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)類化合物，其中兩個(gè)相互垂直的環(huán)平面還具有共扼、超共軛等相互作用，在一定條件下，通過(guò)分子內(nèi)手性軸構(gòu)成具有穩(wěn)定手性結(jié)構(gòu)的螺雜環(huán)化合物[1-2]，其中螺雜環(huán)化合物中電負(fù)強(qiáng)的雜原子的存在，也使得它具有較強(qiáng)的分子間作用力，是許多醫(yī)藥、材料分子的核心骨架結(jié)構(gòu)，因而在醫(yī)藥、抗菌劑、抗病毒試劑、農(nóng)藥、防火材料、涂料、電致發(fā)光材料、光致變色材料等方面有廣泛的應(yīng)用[3-7]。使其成為人們?cè)谛滤幯邪l(fā)以及材料合成等方面有著重要的研究前景的領(lǐng)域。近年來(lái)，關(guān)于螺雜環(huán)化合物的研究發(fā)展較快，有大量關(guān)于此類化合物的合成方法的文獻(xiàn)報(bào)道[8-15]。鑒于螺雜環(huán)化合物良好的應(yīng)用前景，因此開(kāi)發(fā)一種高效、簡(jiǎn)便的方法來(lái)合成螺雜環(huán)化合物仍然具有重要現(xiàn)實(shí)意義。

本文在前期研究基礎(chǔ)[16-19]以及參照文獻(xiàn)中關(guān)于螺雜環(huán)化合物的合成方法之上，在堿性條件下，以α-(1,2-亞乙基)酰胺與端炔類化合物為底物，通過(guò)[4+1]環(huán)化合成了一系列多取代的螺環(huán)吡咯啉-2-酮類化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR 和 HR-MS(ESI) 表征，并對(duì)該反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探討。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校正)；ASCEND-BRUKER-600 MHz型核磁共振儀(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)；Agilient 1100 LCMsD型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

以2a的合成為例：

向干燥的25 mL的圓底燒瓶中依次加入化合物1a(1 mmol， 1 eq.)，DMF 10 mL，丙炔醇(1.2 mmol， 1.2 eq.)和氫化鈉(3.0 mmol， 3 eq.)， 80 ℃攪拌20 h(TCL檢測(cè))。將反應(yīng)液慢慢倒入盛有鹽水的250 mL燒杯中，攪拌，二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=乙酸乙酯/石油醚=1/15,V/V)純化得白色固體2a0.91 mmol，產(chǎn)率91%, m.p.156.7～157.6 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.01～1.05(m, 1H), 1.12～1.16(m, 1H), 1.17～1.23(m, 1H), 1.31～1.36(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.64(s, 1H), 2.12(s, 1H), 3.51(t,J=7.20 Hz, 1H), 3.58(t,J=7.20 Hz,1H), 5.08～5.11(m, 1H), 7.28(d,J=10.8 Hz, 2H), 7.34～7.37(m, 1H), 7.44(t,J=9.00 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 10.6, 11.8, 14.7, 26.4, 32.8, 57.3, 102.3, 115.1, 127.9, 129.3, 148.5, 158.5, 175.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H18NO3{[M+H]+} 260.1281, found 260.1276。

用類似的方法合成2b～2i

2b: 白色固體，收率86%, m.p.143.1～145.3 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.62～1.64(m, 2H), 1.76～1.78(m～2H), 1.93(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.70(s, 1H), 2.41(s, 1H), 3.61(t,J=8.40 Hz, 2H), 4.97(t,J=8.40 Hz, 1H), 6.90(d,J=10.8 Hz, 2H), 7.01(d,J=10.8 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 14.7, 23.1, 26.1, 30.2, 30.7, 57.6, 58.8, 102.5, 115.6, 127.2, 128.0, 147.1, 158.3, 179.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C16H20NO3{[M+H]+} 274.1438, found 274.1435。

2c: 白色固體，收率83%, m.p.103.1～104.6 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.69(t,J=10.8 Hz, 2H), 1.76(t,J=10.8 Hz, 2H), 1.98(s, 3H), 2.17(s, 1H), 3.01(s, 1H), 3.53～3.62(m, 2H), 4.99(t,J=7.20 Hz, 1H), 7.14(t,J=10.2 Hz, 2H), 7.36(t,J=10.8 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 22.6, 25.8, 30.3, 30.5, 57.9, 59.0, 103.1, 127.0, 129.3, 132.8, 135.6, 146.2, 179.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H16NO3ClNa{[M+Na]+} 316.0711, found 316.0716。

2d: 白色固體，收率91%, m.p.132.3～134.6 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 0.99～1.04(m, 1H), 1.01～1.14(m, 1H), 1.17～1.22(m, 1H), 1.29～1.33(m, 1H), 1.39(s, 3H), 1.42(t,J=8.40 Hz, 3H), 1.60(s, 1H), 2.45(s, 1H), 3.47～3.52(m, 1H), 3.53～3.61(m, 1H), 4.02～4.06(m, 2H), 5.02～5.05(m, 1H), 6.92(d,J=9.00 Hz, 2H), 7.16(d,J=10.2 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 10.6,11.8, 14.7, 26.4, 32.8, 57.2, 63.7, 72.9, 102.3, 115.1, 127.9, 129.3, 148.5, 158.5, 175.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H21NO4Na{[M+Na]+} 326.1363, found 326.1358。

2e: 白色固體，收率83%, m.p.123.3～125.6 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.66(t,J=8.40 Hz, 2H), 1.75(t,J=8.40 Hz, 2H), 1.96(s, 3H), 1.91(s, 1H), 2.35(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.60～3.65(m, 2H), 4.98(t,J=7.80 Hz, 1H ), 6.92(d,J=10.8 Hz, 2H), 7.12～7.14(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ:23.1, 26.1, 30.3, 30.7, 55.5, 57.6, 58.8, 102.1, 114.5, 127.3, 129.8, 147.5, 158.8, 179.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C16H19NO4Na{[M+Na]+} 312.1206, found 312.1201。

2f: 白色固體，收率65%, m.p.98.3～101.3 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ:0.76～0.99(m, 1H), 1.02～1.13(m, 1H), 1.15～1.20(m, 1H), 1.26～1.31(m, 1H), 1.35(s, 3H), 1.27(s, 1H), 2.13(s, 1H), 4.20～4.35(m, 2H), 5.16～5.19(m, 1H), 6.99(s, 1H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 13.4, 19.1, 26.2, 39.5, 56.2, 63.8 102.6, 140.4, 179.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H14NO3{[M+H]+} 184.0968, found 184.0961。

2g: 白色固體，收率90%, m.p.168.3～172.1 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.27～1.31(m, 2H), 1.33～1.39(m, 2H), 1.62(s, 1H), 2.42(s, 1H), 3.51～3.55(m, 2H), 4.86(t,J=8.40 Hz, 1H), 7.15(d,J=9.60 Hz, 2H), 7.25(d,J=9.60 Hz, 2H), 7.28(d,J=13.2 Hz, 1H), 7.36(t,J=9.60 Hz, 3H), 7.48(d,J=8.40 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 10.6, 11.8, 14.7, 26.4, 32.8, 57.2, 63.7, 72.9, 102.3, 115.1, 127.9, 129.3, 148.5, 158.5, 175.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H20NO3{[M+H]+} 322.1438, found 322.1441。

2h: 白色固體，收率 72%, m.p.132.3～130.1 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.13～1.15(m, 2H), 1.66～1.68(m, 2H), 1.72(s, 1H), 2.13(s, 1H), 5.81(s, 1H), 7.16 (q,J=9.6 Hz, 2H), 7.20 (q,J=4.0 Hz, 1H), 7.30(d,J=8.40 Hz, 4H), 7.37(q,J=9.60 Hz, 2H), 7.41 (q,J=8.40 Hz, 1H), 7.50～7.51 (m, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 11.6, 12.8, 16.7, 21.2, 27.2, 104.9, 106.6, 126.9, 128.4, 128.5, 129.1, 135.2, 136.1, 140.1, 140.7, 174.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H20NO2{[M+H]+} 306.1489, found 306.1493。

2i: 白色固體，收率 67%, m.p.148.3～149.2 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.54～1.57(m, 2H), 1.64～1.73(m, 2H), 1.82(s, 3H), 2.16(s, 1H), 2.41(s, 1H), 2.80 (d,J=6.0, 3H), 3.47～3.61(m, 2H), 5.96(s, 1H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 11.1, 12.3, 16.8, 21.6, 27.5, 56.8, 65.7, 110.1, 142.7, 178.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C10H16NO3{[M+H]+} 198.1125, found 198.1129。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以1a和丙炔醇的反應(yīng)(Scheme 2)為例，從反應(yīng)所使用堿的種類、用量、溶劑、反應(yīng)溫度以及時(shí)間所組成的不同反應(yīng)體系，來(lái)探索最佳反應(yīng)條件，結(jié)果見(jiàn)表1。

實(shí)驗(yàn)表明：在各種堿中，80 ℃條件下，DMF為溶劑，當(dāng)分別使用NaOH、t-BuOK以及NaH的量為3.0 mmol 時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物2a的產(chǎn)率分別為61%、 70%以及91% (Table 1, Entry 1～3)。當(dāng)NaH的量增加到4.0 mmol時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為89% (Table 1, Entry 4)。在同樣的條件下，當(dāng)用DBU以及K2CO3為堿時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物2a的產(chǎn)率均為0% (Table 1, Entry 5～6)。當(dāng)分別使用CH3CH2OH以及CH3CN為溶劑，目標(biāo)產(chǎn)物2a的產(chǎn)率分別為36%和56%(Table 1, Entry 7～8)。在確定80 ℃條件下，NaH的量為3.0 mmol， DMF為溶劑的基礎(chǔ)上，通過(guò)提高反應(yīng)溫度以及延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，目標(biāo)產(chǎn)物2a的產(chǎn)率分別為78%和46% (Table 1, Entry 9～10)。通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)探索確定，底物1a在80 ℃的DMF溶劑中，以3.0 mmol的NaH為堿，反應(yīng)20 h，以最高反應(yīng)產(chǎn)率91%得到目標(biāo)化合物2a。

Scheme 2

Scheme 3

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 反應(yīng)機(jī)理

通過(guò)上面的實(shí)驗(yàn)探索以及對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道反應(yīng)的研究，推斷可能的反應(yīng)機(jī)理如下。首先，在氫化鈉作用下，端炔類化合物A失去一個(gè)氫質(zhì)子，生成一個(gè)具有親核基團(tuán)的中間體B，然后與乙酰乙酰環(huán)丙烷類化合物發(fā)生發(fā)生分子間親核加成生成中間產(chǎn)物C，中間產(chǎn)物C在氫化鈉作用下，生成具有親核性的中間體D，D發(fā)生分子內(nèi)的親核環(huán)化反應(yīng)，生成中間體E，E結(jié)合一個(gè)H+，生成目標(biāo)化合物F。

在80 ℃，氫化鈉劑為堿，DMF溶劑中成功實(shí)現(xiàn)了由α-(1,2-亞乙基)乙酰乙酰胺類化合物和端炔類化合物，通過(guò)底物之間分子間以及分子內(nèi)的親核環(huán)合反應(yīng)，合成了一系列重要的多取代螺環(huán)吡咯啉-2-酮類化合物。該合成路線具有所用底物廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和，實(shí)驗(yàn)過(guò)程操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，為螺環(huán)吡咯啉-2-酮類化合物合成探索了一條高效的新途徑。