連續(xù)雙季碳螺環(huán)氧化吲哚拼接異噁唑類化合物的合成

周豪杰, 周 韋, 田民義, 劉雄利, 鄧國棟

(貴州大學(xué) 西南藥食兩用資源開發(fā)利用技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心，貴州 貴陽 550025)

雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物因其具有獨特的結(jié)構(gòu)和生物活性，吸引了藥物化學(xué)工作者廣泛的研究[1-3]。異噁唑基團普遍存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中。如Muscimol, Cloxacillin, Leflunomide和Isoxicam等[4-7]，在生物制藥領(lǐng)域有重要應(yīng)用價值。因此，將異噁唑基團拼接到雙螺環(huán)氧化吲哚骨架，合成一系列具備潛在活性的氧化吲哚衍生物，可以為生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)，對藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價值。最近，已經(jīng)報道硝基異噁唑-3-烯氧化吲哚1作為優(yōu)秀的2C合成子，在合成螺環(huán)氧化吲哚類化合物有廣泛的應(yīng)用[8-12]。

本文以硝基異噁唑-3-烯氧化吲哚1作為基于給體和受體的3C合成子，與叔丁基酯-3-烯氧化吲哚2，在堿性催化劑DABCO催化下發(fā)生Michael加成環(huán)化反應(yīng)，獲得10個新穎的螺環(huán)氧化吲哚拼接異噁唑類化合物3a～3j，產(chǎn)率為57%～70%，dr值為4/1～9/1, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，并且經(jīng)過單晶3f進一步確定了其結(jié)構(gòu)，并且經(jīng)過單晶3f進一步確定了其結(jié)構(gòu)。所合成產(chǎn)物可為生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)。該化合物骨架含有連續(xù)兩個螺環(huán)季碳中心，可以為生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中依次加入1a1.4 mg(70.2 mmol),2a86.1 mg(0.3 mmol), 10 mol% DABCO 2.3 mg和2 mL二氯甲烷, 室溫攪拌反應(yīng)24 h(TLC檢測)。直接經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)= 5/1]純化得化合物3a79.8 mg。

用類似的方法合成3b～3j。

3a: 灰白色固體,m.p.87.9～88.5 ℃，產(chǎn)率62%, 8/1dr;1H NMRδ: 1.03(s, 9H), 1.14～1.18(m, 3H), 2.54(s, 3H), 2.79～2.83(m, 6H), 3.84～3.89(m, 2H), 5.07～5.12(m, 1H), 6.44(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.81～6.85(m, 1H), 7.00～7.04(m, 1H), 7.07～7.11(m, 1H), 7.15～7.20(m, 2H), 7.40(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.88(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.8, 18.7, 24.9, 25.7, 26.1, 26.7, 41.7, 50.0, 60.6, 62.1, 80.6, 107.2, 114.5, 121.2, 123.0, 123.5, 125.9, 128.3, 129.1, 139.0, 143.1, 158.9, 167.3, 169.0, 170.1, 172.7, 178.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H36N4O9Na{[M+Na]+}667.2374, found 667.2371。

3b: 灰白色固體,m.p.101.3～102.7 ℃，產(chǎn)率70%, 7/1dr;1H NMRδ: 1.03(s, 9H), 1.13～1.16(m, 3H), 2.21(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.78～2.83(m, 6H), 3.84～3.89(m, 2H), 5.09～5.12(m, 1H), 6.43(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.80～6.83(m, 1H), 6.91～6.95(m, 1H), 7.05～7.10(m, 1H), 7.16～7.21(m, 2H), 7.75(d,J=8.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.8, 18.7, 20.0, 24.8, 25.7, 26.6, 28.7, 41.6, 49.9, 60.6, 62.1, 80.4, 107.2, 114.3, 121.2, 122.1, 122.9, 123.0, 126.2, 128.7, 129.0, 133.0, 136.7, 143.1, 158.9, 167.3, 168.8, 170.2, 172.7, 178.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H38N4O9Na{[M+Na]+}681.2531, found 681.2535。

3c: 灰白色固體,m.p.143.3～144.5 ℃，產(chǎn)率62%, 6/1dr;1H NMRδ: 1.03(s, 9H), 1.15～1.18(m, 3H), 2.53(s, 3H), 2.79～2.83(m, 6H), 3.84～3.89(m, 2H), 5.09～5.14(m, 1H), 6.43(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.80～6.84(m, 1H), 6.89～6.95(m, 2H), 7.05～7.10(m, 1H), 7.16～7.17(m, 1H), 7.75(d,J=8.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.8, 18.7, 24.8, 25.7, 26.0, 26.6, 41.6, 49.9, 60.6, 62.1, 80.5, 107.2, 114.3, 121.2, 122.9(d,JCF=22.5 Hz), 126.2(d,JCF=24.1 Hz), 128.8, 129.0, 133.0, 136.7, 143.1, 158.9(d,JCF=244.0 Hz), 167.3, 168.9, 170.2, 172.7, 178.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H35N4O9FNa{[M+Na]+}685.2280, found 685.2284.

3d: 灰白色固體,m.p.99.9～100.9 ℃，產(chǎn)率61%, 5/1dr;1H NMRδ: 1.02(s, 9H),1.17～ 1.20(m, 3H), 2.25(s, 3H), 2.79～2.88(m, 2H), 2.93(s, 3H), 3.02～3.08(m, 1H), 3.45～3.58(m, 1H), 4.38～4.43(m, 1H), 4.98～5.02(m, 1H), 6.64～6.68(m, 1H), 6.85(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.90～6.94(m, 1H), 7.20～7.24(m, 1H), 7.29～7.32(m, 1H), 7.56(s, 1H), 8.07(d,J=7.6 Hz, 1H);13C NMRδ: 11.3, 19.5, 26.1, 26.6, 27.2, 27.6, 43.7, 52.6, 63.6, 65.1, 82.3, 108.4, 116.8, 121.7, 126.8, 126.9, 129.3, 129.9, 130.2, 138.0, 143.3, 160.2, 168.1, 170.0, 171.7, 173.7, 174.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H35N4O9ClNa{[M+Na]+}701.1985, found 701.1987。

3e: 灰白色固體,m.p.131.2～132.3 ℃，產(chǎn)率64%, 4/1dr;1H NMRδ: 0.92(s, 9H), 1.13～1.17(m, 3H), 2.17(s, 3H), 2.77～2.83(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.89～2.96(m, 1H), 3.37～3.46(m, 1H), 4.22～4.25(m, 1H), 4.32～4.37(m, 1H), 4.92～4.96(m, 1H), 6.61(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.79(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.85～6.89(m, 1H), 7.15～7.18(m, 2H), 7.44～7.47(m, 1H), 8.12(s, 1H);13C NMRδ: 10.2, 18.5, 25.1, 25.6, 26.2, 28.7, 42.6, 51.7, 62.4, 64.6, 81.2, 107.4, 115.2, 120.7, 123.3, 123.6, 125.9, 126.5, 127.8, 128.9, 129.9, 134.3, 139.3, 142.2, 159.1, 167.1, 169.0, 170.6, 172.6, 173.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H35N4O9ClNa{[M+Na]+}701.1985, found 701.1987。

3f: 灰白色固體,m.p.121.1～122.4 ℃，產(chǎn)率63%, 5/1dr;1H NMRδ: 1.02(s, 9H), 1.17～1.22(m, 3H), 2.25(s, 3H), 2.79～2.88(m, 2H), 2.93(s, 3H), 3.02～3.09(m, 1H), 3.45～3.54(m, 1H), 4.37～4.42(m, 1H), 4.97～5.01(m, 1H), 6.67(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.81(d,J=7.2 Hz, 1H), 6.89～6.93(m, 1H), 7.21～7.23(m, 1H), 7.44～7.47(m, 1H), 7.70(s, 1H), 8.00(d,J=8.8 Hz, 1H);13C NMRδ: 11.3, 19.5, 26.1, 26.6, 27.2, 27.6, 43.7, 52.6, 63.6, 65.1, 82.3, 108.4, 117.2, 117.7, 121.7, 124.2, 126.7, 128.0, 129.6, 129.9, 132.3, 138.5, 143.4, 160.2, 168.1, 170.0, 171.7, 173.7, 174.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H35N4O9BrNa{[M+Na]+}745.1480, found 745.1477。

3g: 灰白色固體,m.p.100.3～101.2 ℃，產(chǎn)率64%, 9/1dr;1H NMRδ: 1.03(s, 9H), 1.17～1.21(m, 3H), 2.59(s, 3H), 2.81～2.86(m, 3H), 3.79～3.90(m, 3H), 4.97～5.01(m, 1H), 6.39(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.00～7.09(m, 2H), 7.15～7.20(m, 2H), 7.36～7.38(m, 1H), 7.91(d,J=7.6 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.8, 18.8, 25.0, 25.6, 26.1, 26.7, 42.0, 49.9, 60.6, 61.7, 80.7, 108.2, 114.7, 123.5, 123.6, 125.8, 126.7, 128.6, 129.0, 139.0, 141.7, 159.1, 167.1, 169.0, 169.9, 172.5, 178.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H35N4O9ClNa{[M+Na]+}701.1985, found 701.1985。

3h: 灰白色固體,m.p.134.1～135.7 ℃，產(chǎn)率57%, 4/1dr;1H NMRδ: 1.01(s, 9H), 1.15～1.19(m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.74～2.82(m, 3H), 3.88～3.96(m, 2H), 4.46(d,J=16.0 Hz, 1H), 4.65(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.06～5.11(m, 1H), 6.26(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.66～6.68(m, 1H), 6.79～6.83(m, 1H), 6.94～6.98(m, 2H), 7.08～7.11(m, 3H), 7.18～7.25(m, 2H), 7.46(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.97(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.8, 18.7, 25.7, 26.6, 28.7, 42.6, 50.5, 60.5, 62.2, 80.6, 108.5, 114.6, 121.3, 122.4, 123.5, 124.0, 125.8, 126.3, 126.4, 127.7, 128.4, 129.1, 133.9, 139.2, 142.5, 158.9, 167.2, 169.1, 169.8, 172.8, 178.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C38H36N4O8Na{[M+Na]+}699.2425, Found: 699.2427。

3i: 灰白色固體,m.p.122.1～123.9 ℃，產(chǎn)率62%, 6/1dr;1H NMRδ: 1.02(s, 9H), 1.12～1.16(m, 3H), 2.05(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.52～2.83(m, 3H), 3.89～3.96(m, 2H), 4.41(d,J=16.0 Hz, 1H), 4.80(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.09～5.13(m, 1H), 6.25(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.62(d,J=7.2 Hz, 2H), 6.79～6.83(m, 1H), 6.94～7.01(m, 2H), 7.04～7.11(m, 3H), 7.24(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.85(d,J=8.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.6, 18.5, 19.8, 25.4, 26.4, 26.5, 28.4, 42.3, 42.4, 50.2, 60.2, 61.9, 80.3, 108.2, 114.2, 121.0, 122.0, 123.1, 123.2, 125.2, 126.0, 126.6, 127.3, 127.4, 128.6, 128.8, 133.4, 133.7, 136.6, 142.4, 158.6, 167.1, 168.7, 169.7, 172.5, 178.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C38H35N4O8FNa{[M+Na]+}717.2331, found 717.2334。

3j: 灰白色固體,m.p.103.1～104.5o℃，產(chǎn)率60%, 5/1dr;1H NMRδ: 1.11(s, 9H), 1.16～1.19(m, 3H), 2.54(s, 3H), 2.73～2.82(m, 3H), 3.88～3.92(m, 2H), 4.56(d,J=16.0 Hz, 1H), 4.68(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.12～5.19(m, 1H), 6.32(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.79～6.83(m, 2H), 6.95～7.00(m, 1H), 7.12～7.21(m, 6H), 7.46(s, 1H), 7.91(d,J=8.8 Hz, 1H);13C NMRδ: 9.0, 17.9, 24.8, 25.9, 27.9, 28.5, 41.5, 49.5, 59.4, 61.4, 80.3, 107.8, 115.1, 120.7, 121.0, 122.5, 124.6, 125.0, 125.7, 126.9, 127.6, 128.5, 128.8, 133.0, 136.8, 141.7, 158.1, 166.2, 168.0, 168.8, 171.8, 177.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C38H35N4O8ClNa{[M+Na]+}733.2036, found 733.2037。

2 結(jié)果與討論

2. 1 合成

首先對催化劑進行篩選(表1)，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在催化劑DABCO作用下，溶劑二氯甲烷中, 24 h內(nèi)能反應(yīng)完全，達到62%的產(chǎn)率，伴隨少量副產(chǎn)物產(chǎn)生。在其它堿性催化劑作用下(DMAP， DBU， TEA或K2CO3)，未見明顯的產(chǎn)物生成[13-17]。

然后通過對底物擴展，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)的活性普遍較高，在最優(yōu)反應(yīng)條件下, 24 h內(nèi)基本能反應(yīng)完全(TLC檢測), 產(chǎn)率為57%～70%，dr值為4/1～9/1。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 化合物3f的單晶

在無水乙醇溶劑中對化合物3f進行了單晶培養(yǎng)，經(jīng)XRD分析確證白色晶體3f(CCDC: 2045482)的結(jié)構(gòu)。圖1 為化合物3f的單晶結(jié)構(gòu)圖。由圖1 分析可知，化合物3f屬monoclinic晶系，P21/c空間群，晶胞參數(shù)a=9.8588(10) ?，b=16.3136(12) ?，c=19.8603(14) ?，α=90°，β=99.707(8)°，γ=90°。

圖1化合物3f的單晶結(jié)構(gòu)

以硝基異噁唑-3-烯氧化吲哚1作為基于給體和受體的3C合成子，在堿性催化劑DABCO催化下，與叔丁基酯-3-烯氧化吲哚2發(fā)生Michael加成環(huán)化反應(yīng)，獲得10個新穎的螺環(huán)氧化吲哚拼接異噁唑類化合物3a～3j，產(chǎn)率為57%～70%，dr值為4/1～9/1，該化合物骨架含有連續(xù)兩個螺環(huán)季碳中心，可以為生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)。