uNGAL聯(lián)合尿NAG對危重癥患者急性腎損傷病情及預(yù)后的評估價值

張艷，靳衡，曹超，壽松濤

急性腎損傷（AKI）常由膿毒癥、缺血、腎毒性藥物及腎后性梗阻等原因引起［1-2］。AKI短期預(yù)后差，可導(dǎo)致死亡，長期可導(dǎo)致慢性腎臟疾病［3］。危重癥患者中AKI的發(fā)生率達(dá)50%，占住院患者的8%~16%［4-5］。尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（uNGAL）在各種原因所致的AKI中表達(dá)升高，尤以腎小管上皮細(xì)胞損傷時為著［6］。也有研究發(fā)現(xiàn)，尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-beta-D glucosaminidase，NAG）在AKI早期表達(dá)水平即升高［7］。目前將uNGAL和尿NAG聯(lián)合用于評估危重癥患者AKI病情及預(yù)后的研究少見。本文旨在探討兩者對危重癥患者AKI病情及預(yù)后的評估價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2019年5月—2020年7月我院急診重癥監(jiān)護(hù)室收治的101例危重癥合并AKI患者的臨床資料，其中男60例，女41例，年齡18~83歲，平均（52.8±16.6）歲。誘發(fā)AKI的病因中，膿毒癥25例、休克29例、惡性高血壓11例、藥物性腎病9例、橫紋肌溶解綜合征11例、腎后性尿路梗阻8例、其他8例。依出院時的生存狀態(tài)分為死亡組（38例）和存活組（63例）。死亡組中男22例，女16例，年齡21~80歲，平均（53.8±17.9）歲；存活組中男38例，女25例，年齡18~83歲，平均（53.3±15.9）歲。2組性別（χ2=0.058）及年齡（t=0.163）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。選取的病例均符合改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南［8］中AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，依腎功能損傷嚴(yán)重程度分為Stage 1組（40例）、Stage 2組（36例）和Stage 3組（25例）。另外選取同期急診重癥監(jiān)護(hù)室收治的27例非AKI患者為對照組，病因包括膿毒癥、休克、高血壓急癥和橫紋肌溶解綜合征等，但均未引起AKI。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前7 d內(nèi)及入院24 h檢測血肌酐或入院24 h內(nèi)監(jiān)測尿量后確診為AKI。（2）病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性腎臟疾病者。（2）泌尿系統(tǒng)腫瘤者。（3）接受過血液凈化治療者。

1.3 指標(biāo)檢測 患者入院后24 h內(nèi)采集血液、尿液。血標(biāo)本用于檢測血肌酐、血鉀、血清白蛋白和陰離子間隙（anion gap，AG），尿液標(biāo)本用于檢測尿uNGAL、尿NAG、尿蛋白、尿微量白蛋白。uNGAL和尿NAG均采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，試劑盒購自上?；鈱崢I(yè)有限公司。尿蛋白、尿微量白蛋白、血肌酐、血鉀、血清白蛋白和AG均由自動生化分析儀測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，2組間比較用Mann-WhitneyU檢驗，多組比較用Kruskal-WallisH檢驗。計數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗。利用Logistic回歸分析危重癥患者AKI病情嚴(yán)重程度分層及預(yù)后的危險因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計算曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AKI組和非AKI組臨床指標(biāo)比較 AKI組uNGAL、尿NAG、尿蛋白、尿微量白蛋白、血肌酐水平高于非AKI組，血清白蛋白水平低于非AKI組（P＜0.01），血鉀和AG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2 不同嚴(yán)重程度的患者臨床指標(biāo)比較 Stage 1、2、3組uNGAL、尿NAG和血肌酐水平依次升高（P＜0.05），Stage 3組尿微量白蛋白高于Stage 1組（P＜0.05）；3組尿蛋白和血清白蛋白比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.3 存活組和死亡組AKI患者臨床指標(biāo)比較 與存活組相比，死亡組uNGAL、尿NAG、尿蛋白、尿微量白蛋白及血肌酐水平升高，血清白蛋白水平下降（P＜0.05），血鉀及AG差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

Tab.1 Comparison of clinical indicators between two groups of patients表1 AKI組和非AKI組的臨床指標(biāo)比較

Tab.2 Comparison of clinical indicators between three groups of patients with different severity of kidney injury表2 不同嚴(yán)重程度患者臨床指標(biāo)的比較 M（P25，P75）

Tab.3 Comparison of clinical indicators between survival group and death group表3 存活組和死亡組臨床指標(biāo)比較

2.4 危重癥患者AKI死亡的Logistic回歸分析 以出院時生存狀態(tài)為因變量（死亡=1，存活=0），以uNGAL、尿NAG、尿蛋白、尿微量白蛋白為自變量進(jìn)行多元Logistic回歸分析。發(fā)現(xiàn)uNGAL和尿NAG是危重癥患者AKI預(yù)后的獨立影響因素，見表4。

Tab.4 The Logistic regression analysis of death in critically ill patients with AKI表4 危重癥患者AKI死亡的Logistic回歸分析

2.5 uNGAL和NAG及聯(lián)合檢測對患者預(yù)后的預(yù)測價值 以uNGAL和NAG為自變量行Logistic回歸分析，得到預(yù)測概率值，以得到的預(yù)測概率值作為自變量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，uNGAL聯(lián)合尿NAG的預(yù)測價值優(yōu)于單一指標(biāo)，見表5、圖1。

Tab.5 Predictive values of uNGAL,NAG and uNGAL combined with NAG for prognosis of patients表5 uNGAL、NAG及聯(lián)合檢測對患者預(yù)后的預(yù)測價值

Fig.1 ROC curves of uNGAL,NAG and uNGAL combined with NAG圖1 uNGAL和尿NAG及聯(lián)合檢測的ROC曲線

3 討論

AKI是腎功能急劇惡化后的臨床常見病，具有高發(fā)病率和高病死率的特點，尤以重癥監(jiān)護(hù)治療病房多見［9］。臨床上常用血肌酐來評估腎功能及診斷AKI，但卻無法預(yù)測AKI患者的預(yù)后［10］。本研究著重關(guān)注AKI相關(guān)尿液標(biāo)志物對患者預(yù)后的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，死亡組uNGAL和尿NAG較存活組明顯升高。uNGAL是結(jié)合在中性粒細(xì)胞明膠酶上的一種蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量為25 ku［11］，通常由損傷的腎小管上皮細(xì)胞分泌，遠(yuǎn)曲小管重吸收并貯存于集合管中［12］。NGAL在腎損傷后很快便進(jìn)入尿液，早于血肌酐24~72 h。腎損傷后NGAL mRNA表達(dá)上調(diào)1 000倍［13］。有研究發(fā)現(xiàn)血漿NGAL與冠心病的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性［14］，但血清NGAL預(yù)測AKI的特異性不高，易受到感染等因素干擾［15］。本研究發(fā)現(xiàn)死亡組uNGAL水平明顯高于存活組，uNGAL是危重癥患者AKI預(yù)后的獨立影響因素。Dobilien?等［16］發(fā)現(xiàn)，uNGAL可作為兒科重癥監(jiān)護(hù)室患者AKI進(jìn)展的標(biāo)志物，并且發(fā)生多器官功能障礙的患者AKI進(jìn)展的風(fēng)險會增加，與本研究結(jié)果相似。AKI時常會導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷，對uNGAL重吸收減少，uNGAL水平增加。因此，uNGAL作為腎小管損傷的一種標(biāo)志物，可用于早期預(yù)測危重癥患者合并AKI的嚴(yán)重程度和預(yù)后。本研究ROC曲線顯示uNGAL預(yù)測患者死亡的AUC為0.850，最佳臨界點為308.6μg/L，敏感度和特異度分別為76.3%和88.9%。Hamdy等［17］發(fā)現(xiàn)在肝硬化合并AKI的患者中，uNGAL＞32μg/L時，患者短期病死率明顯增加。同樣，在嚴(yán)重感染合并AKI的住院患者中，uNGAL在第1、第3和第4天的水平越高，住院30 d病死率越高，病死率高達(dá)48.2%［18］。但是，在急性心力衰竭的患者中，腎損傷時并未發(fā)現(xiàn)腎小管受損，因此uNGAL并不能作為預(yù)測腎功能損傷的指標(biāo)［19］。

NAG是一種溶酶體水解酶，主要存在于腎臟近曲小管中。正常情況下，尿中NAG含量較低，但由于其分子質(zhì)量較大（140 ku）、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，難以從腎小球濾過［20］。Kim等［21］發(fā)現(xiàn)，在失代償期肝硬化患者中，尿NAG越高，在6個月內(nèi)進(jìn)展為AKI的可能性越大。另有研究表明，尿NAG預(yù)測危重癥合并AKI患者死亡的AUC為0.793，病死率達(dá)46%［22］。本研究發(fā)現(xiàn)，NAG水平隨著AKI嚴(yán)重程度增加而升高，在危重癥患者合并AKI的病死率為37.6%，與上述研究結(jié)果基本一致。

危重癥患者合并AKI時往往受多種因素影響，單一的生物標(biāo)志物并不能完全反映AKI的嚴(yán)重程度［23］。而多指標(biāo)聯(lián)合評價有助于對危重癥患者合并AKI復(fù)雜的臨床情況進(jìn)行準(zhǔn)確判斷。本研究結(jié)果顯示，uNGAL聯(lián)合尿NAG評估危重癥患者AKI預(yù)后有較高的敏感度和特異度，預(yù)測價值也優(yōu)于單一指標(biāo)。