托法替布治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究

李榮平，陳琥，谷曉晶，郭迪斌，王飆

贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥改變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊。谖覈鳵A 的患病率為0.2%～0.37%［1-2］，其患病率在結(jié)締組織病中居首位［3］。該病病程較長且容易反復(fù)發(fā)作，若未經(jīng)及時診治可出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)畸形，并可累及全身多個系統(tǒng)，預(yù)后較差。目前改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）仍是治療與緩解RA 的基礎(chǔ)選擇，另外近幾年生物制劑的加入，使得大部分RA 患者病情得到緩解［4］，但并非所有患者都對上述治療充分應(yīng)答。本研究旨在研究新型Janus 激酶抑制劑托法替布在治療難治性RA 的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年2 月在贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受診治的60例難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，觀察組（n=30）和對照組（n=30）。觀察組：男女各15例，年齡（62.63±5.08）歲，年齡范圍52～77 歲；對照組：男14例，女16例，年齡（62.74±5.16）歲，年齡范圍53～78 歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）修訂的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)［5］確診病人：（1）在活動時至少1 個關(guān)節(jié)出現(xiàn)不同程度疼痛，間斷或持續(xù)疼痛≥3 周；（2）至少1 個或?qū)ΨQ性關(guān)節(jié)腫脹，持續(xù)腫脹時間超過6 周；（3）晨起時病變關(guān)節(jié)僵硬時間≥1 h，癥狀持續(xù)6 周以上；（4）類風(fēng)濕相關(guān)因子檢測為陽性。同時滿足以上標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)X 線檢查確診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)病變者。（2）經(jīng)NSAIDs 及兩種或兩種以上DMARDs 藥物（包括甲氨蝶呤、聯(lián)合來氟米特、羥氯喹、雷公藤等至少1 種）標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)合治療3 個月以上仍無緩解者。（3）所有患者28 個關(guān)節(jié)疾病活動度評分（DAS28）≥3.2。（4）簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重臟器如心、腎、肺等功能不全者。（2）患有嚴(yán)重出血傾向性疾病患者。（3）對本次研究藥物如托法替布、來氟米特、甲氨蝶呤等藥物過敏者。（4）妊娠及哺乳期婦女。（5）合并淋巴細(xì)胞減少或貧血者。

1.4 治療方法

對照組給予甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療，甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg）口服，10 mg/次，1 次/周。來氟米特片（美羅藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080047，規(guī)格：10 mg）口服，10 mg/次，1 次/d，療程為24 周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合枸櫞酸托法替布片（Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，批準(zhǔn)文號H20181078，規(guī)格：5 mg）口服，5 mg/次，2 次/d，療程為24 周。

1.5 觀察指標(biāo)

分別于治療前后治療后4、8、12、24 周記錄兩組患者晨僵持續(xù)時間、VAS 評分、ESR、CRP 水平、DAS28 評分以及HAQ 評分。（1）視覺模擬評分（VAS）：分別于治療前和治療后采用VAS 評估患者關(guān)節(jié)疼痛程度，總分10 分，根據(jù)患者自身疼痛程度予以評分，評分越高，疼痛越嚴(yán)重；（2）在治療前1 天和治療后，抽取兩組患者空腹外周靜脈血，分別采用魏氏法和自動免疫速率散射比濁法檢測紅細(xì)胞沉降率（ESR）和C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平；（3）健康評估問卷（HAQ）［6］：包括穿衣、觸物等8 項日常活動，每項0～3 分，HAQ 總分為8 項日?；顒拥钠骄梅?，總分介于0～3 分；（4）記錄兩組患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、上呼吸道感染等，并計算出不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)［7］

療效評估采用ACR 制定標(biāo)準(zhǔn)ACR20、ACR50、ACR70 進(jìn)行。DAS28 評分：DAS28＞5.1 表示疾病高度活動；3.2 ≤DAS28＜5.1 表示疾病中度活動，2.6 ≤DAS28＜3.2 表示疾病低度活動；DAS28＜2.6 表示疾病緩解。顯效：經(jīng)治療后患者癥狀消失，理化檢查指標(biāo)恢復(fù)正常，DAS28＜2.6；有效：經(jīng)治療后患者癥狀明顯改善，理化檢查指標(biāo)基本恢復(fù)正常，DAS28 評分在2.6～3.2 之間；無效：治療后患者癥狀以及理化檢查指標(biāo)無明顯變化?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，晨僵持續(xù)時間、VAS 評分、ESR、CRP 水平、DAS28 評分以及HAQ 評分等計量資料以表示，采用t 檢驗；療效和不良反應(yīng)發(fā)生率等計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 晨僵持續(xù)時間、VAS 評分和DAS28 評分

與治療前相比，觀察組晨僵持續(xù)時間、VAS 評分以及DAS28 評分均明顯降低；而對照組患者晨僵持續(xù)時間、VAS 評分以及DAS28 評分在第8 周后開始明顯降低；觀察組治療后的晨僵持續(xù)時間、VAS 評分以及DAS28 評分均低于同期治療的對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者晨僵持續(xù)時間、VAS評分和DAS28評分比較（）

表1 兩組患者晨僵持續(xù)時間、VAS評分和DAS28評分比較（）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05；與同期對照組相比，bP＜0.05。

2.2 ESR、CRP 和HAQ 評分

與治療前相比，觀察組ESR、CRP 和HAQ 評分均明顯降低；而對照組患者ESR、CRP 和HAQ評分在第8 周后開始明顯降低；觀察組治療后的ESR、CRP 和HAQ 評分均低于同期治療的對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后ESR、CRP和HAQ評分比較（）

表2 兩組患者治療前后ESR、CRP和HAQ評分比較（）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05；與同期對照組相比，bP＜0.05。

2.3 臨床療效

觀察組總有效率（93.3%）高于對照組總有效率（70.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

2.4 不良反應(yīng)

本次研究所有患者并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，在患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后及時對其進(jìn)行對癥處理，處理后繼續(xù)進(jìn)行試驗，并由同一名醫(yī)師進(jìn)行記錄統(tǒng)計。對照組患者治療期間，有2例在第3 周出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，2例在第8 周后出現(xiàn)白細(xì)胞減少，4例肝功能損害（2例出現(xiàn)在第15 周，2例出現(xiàn)在第20 周），不良反應(yīng)發(fā)生率為26.7%；觀察組治療期間，有2例出現(xiàn)肝功能損害（1例出現(xiàn)在18 周，1例出現(xiàn)在21周），3例上呼吸道感染，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.346，P＞0.05）。

3 討論

RA 作為一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多與遺傳、環(huán)境以及免疫紊亂等多種因素相關(guān)［8］。目前研究發(fā)現(xiàn)，RA 患者滑膜細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，細(xì)胞因子之間構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)連接，最終導(dǎo)致滑膜增生、免疫失衡以及炎性反應(yīng)的發(fā)生。近幾年在RA 患者關(guān)節(jié)滑膜組織中發(fā)現(xiàn)，JAKSTAT 信號通路呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，這也將成為RA 治療的重要目標(biāo)。托法替布是一種作用于JAK-STAT信號通路的小分子JAK 抑制劑，能有效抑制激酶磷酸化，使JAK 途徑受阻，降低STAT1 與STAT1-誘導(dǎo)基因的表達(dá)，已達(dá)到減少下游炎癥細(xì)胞因子釋放，緩解RA 患者病情的目的［9］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后的晨僵持續(xù)時間、VAS 評分、DAS28 評分、ESR、CRP 水平以及HAQ 評分均低于同期治療的對照組，同時觀察組較對照組治療起效時間更快，在12 周時觀察組起效更為顯著，表明托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤能有效減輕RA 患者疼痛癥狀，并抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善患者病情發(fā)展。

在治療難治性RA 過程中，采用托法替布治療需考慮的重要問題為不良反應(yīng)發(fā)生情況，托法替布引起的不良反應(yīng)主要包括：頭痛、高血壓、上呼吸道感染、支氣管炎、腹瀉、關(guān)節(jié)疼痛等。研究發(fā)現(xiàn)，治療RA 患者期間使用托法替布治療時出現(xiàn)感染等不良反應(yīng)與死亡情況的發(fā)生概率，與使用DMARDs治療的相似。最近一項Meta 分析表明，托法替布單用或聯(lián)合甲氨蝶呤使用，療效均優(yōu)于DMARDs治療組，雖會增加輕微不良反應(yīng)的發(fā)生，但并不會增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生［10］。本次研究中，托法替布組共30例患者，出現(xiàn)2例出現(xiàn)肝功能損害，3例上呼吸道感染。其中上呼吸道感染是托法替布治療難治性RA 最常見的不良反應(yīng)，目前認(rèn)為該不良反應(yīng)的發(fā)生原因為托法替布選擇性抑制細(xì)胞內(nèi)JAK1 和JAK3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，而JAK3 在淋巴細(xì)胞成熟過程中發(fā)揮重要作用，所以導(dǎo)致了淋巴細(xì)胞的減少，增加了患者上呼吸道感染的風(fēng)險。因此在對難治性RA 患者使用托法替布治療時，應(yīng)注意感染的防控。

綜上所述，對于難治性RA 患者采用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療，能有效減輕患者炎癥反應(yīng)并能緩解患者臨床癥狀，進(jìn)一步提高患者的臨床療效。