基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析艾迪注射液的不良反應(yīng)

李志優(yōu)，田波，姚閩

1.江西省人民醫(yī)院藥學(xué)部，江西 南昌 330006；2.江西省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心，江西 南昌 330029

中藥注射劑具有生物利用度高、起效快的特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床，在特定疾病治療中發(fā)揮重要作用，尤其在腫瘤疾病的治療方面有著獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)［1］。近年來(lái)，中藥注射劑不良反應(yīng)（ADR）報(bào)道數(shù)量急劇增多，其安全性引起國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。艾迪注射液成分為斑蝥、人參、黃芪、刺五加，能清熱解毒，消瘀散結(jié)，可用于原發(fā)性肝癌，肺癌，直腸癌，惡性淋巴瘤，婦科惡性腫瘤等，在我省臨床應(yīng)用非常廣泛，使用量居于省直醫(yī)療機(jī)構(gòu)近年中成藥用量排名前列。本研究利用IBM SPSS Modeler軟件，綜合應(yīng)用決策樹（C5.0）算法、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法，對(duì)艾迪注射液ADR 案例信息進(jìn)行深入挖掘，探索艾迪注射液ADR 發(fā)生特點(diǎn)及發(fā)生規(guī)律，為臨床合理、安全使用中藥注射劑提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源［2-12］

（1）檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為2015 年1 月至2019 年6 月。以“艾迪”and“不良反應(yīng)”or“ADR”or“過(guò)敏”or“副作用”or“副反應(yīng)”為主題詞檢索，收集艾迪注射液ADR 案例。（2）收集國(guó)家ADR 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)某兩家醫(yī)院近5 年艾迪注射液ADR 報(bào)告案例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：報(bào)告資料應(yīng)包括患者基本信息、用藥信息、不良反應(yīng)發(fā)生具體情況等，且不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定、很有可能、可能，排除資料不齊全的報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除患者性別、年齡、用藥劑量、原發(fā)疾病四項(xiàng)信息中兩項(xiàng)以上記載不詳?shù)陌咐?/p>

1.3 方法

1.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理在Excel 中錄入ADR 案例信息，包括患者性別、年齡、過(guò)敏史、原患疾病、用藥劑量、溶媒類型、溶媒用量、臨床表現(xiàn)、累及器官、發(fā)生時(shí)間等字段，共計(jì)185例。

進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換預(yù)處理，如對(duì)過(guò)敏史“青霉素過(guò)敏”“解熱鎮(zhèn)痛藥過(guò)敏”“酒精過(guò)敏”統(tǒng)一為“有過(guò)敏史”，對(duì)原患疾病“卵巢惡性腫瘤”“宮頸惡性腫瘤”統(tǒng)一為“婦科惡性腫瘤”，對(duì)臨床表現(xiàn)“胸悶、心悸”“心慌不適”累及器官統(tǒng)一為“心血管系統(tǒng)損害”等。

利用IBM SPSS Modeler 軟件，對(duì)意義不大的字段進(jìn)行過(guò)濾刪除（如給藥途徑均為靜脈滴注），對(duì)數(shù)值型空值進(jìn)行缺失值插補(bǔ)（如對(duì)“年齡”變量，選擇“固定”方法，使用“中程數(shù)值”進(jìn)行插補(bǔ)），對(duì)字符型空值選取“缺失值篩選”節(jié)點(diǎn)，選擇丟棄（如對(duì)過(guò)敏史、原患疾病等信息不詳?shù)陌咐?，得?76 條有效記錄。

1.3.2數(shù)據(jù)挖掘?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行清理、集成、轉(zhuǎn)換等預(yù)處理后，利用IBM SPSS Modeler 軟件，應(yīng)用決策樹（C5.0）算法、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法建模，對(duì)艾迪注射液ADR 發(fā)生特點(diǎn)、發(fā)生規(guī)律開展數(shù)據(jù)挖掘研究。

2 結(jié)果

2.1 決策樹分析

以“ADR 累及器官”為目標(biāo)變量，其他項(xiàng)為輸入變量，輸出類型選擇“使用boosting”，構(gòu)建C5.0算法的決策樹，結(jié)果見圖1 至圖2、表1。

從圖1、表1 可見，ADR 累及器官受用藥劑量影響最大（重要性57.44%），其次是過(guò)敏史、溶媒用量、性別。

表1 基于決策樹C5.0算法預(yù)測(cè)變量重要性值

圖1 基于決策樹C5.0算法預(yù)測(cè)變量重要性

從圖2 可知，樹模型深度為3，共產(chǎn)生16 個(gè)節(jié)點(diǎn)，終結(jié)點(diǎn)12 個(gè)。用藥劑量為100、80 mL 的患者，易發(fā)生全身性損害（構(gòu)成比分別為30.233%、26.829%），其次為皮膚及附件損害（構(gòu)成比分別為20.930%、21.951%）。無(wú)過(guò)敏史的患者發(fā)生ADR比例高于有過(guò)敏史患者，但有過(guò)敏史的患者更易發(fā)生過(guò)敏性休克。

圖2 基于C5.0算法的決策樹圖

用藥劑量為60 mL 的男性患者發(fā)生ADR例數(shù)高于女性患者，且以皮膚及附件損害為主（構(gòu)成比42.857%），女性患者則更易發(fā)生全身性損害（構(gòu)成比46.667%）。

用藥劑量為120、20、40、50 mL 的患者發(fā)生ADR 總例數(shù)最多（57例，占全部案例31.844%），其中，發(fā)生皮膚及附件損害例數(shù)最高（構(gòu)成比31.579%），其次為消化系統(tǒng)損害（構(gòu)成比17.544%）。

2.2 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析

以“ADR 累及器官”為目標(biāo)變量，其他項(xiàng)為輸入變量，選取TAN 模型，參數(shù)學(xué)習(xí)方法選擇“針對(duì)小單元格計(jì)數(shù)的貝葉斯調(diào)整”，進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)挖掘，結(jié)果見圖3、表2。結(jié)果表明，原患疾病是最重要的預(yù)測(cè)因子（重要性為29.84%），其次為用藥劑量、年齡、性別、溶媒用量、過(guò)敏史等。

圖3 基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析圖

表2 基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)變量重要性值

2.3 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析

以“ADR 累及器官”為目標(biāo)變量，其他項(xiàng)為輸入變量，構(gòu)建多層感知器（mLP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，見圖4、表3。結(jié)果顯示，隱藏層含有1 個(gè)神經(jīng)元，原患疾病是最重要的影響因素（重要性為25.31%），其次為年齡、用藥劑量、溶媒用量、ADR 發(fā)生時(shí)間等。

圖4 基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析圖

表3 基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析變量重要性值

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法，以“ADR 累及器官”為后項(xiàng)，其他項(xiàng)為前項(xiàng)。設(shè)置最低條件支持度為10%、最小規(guī)則置信度為45%，得到6 條規(guī)則，見表4。解讀置信度最高的前兩條規(guī)則如下：對(duì)無(wú)過(guò)敏史的男性患者，以250 mL 的5%葡萄糖為溶媒滴注艾迪注射液，發(fā)生ADR 的例數(shù)為24例，占比13.41%，其中54.17%的案例表現(xiàn)為皮膚及附件損害?；贾苯Y(jié)腸癌的男性，使用溶媒用量為250 mL 滴注艾迪注射液，發(fā)生ADR 的例數(shù)為19例，占比10.61%，其中52.63%的案例表現(xiàn)為皮膚及附件損害。

表4 基于Apriori算法挖掘的關(guān)聯(lián)規(guī)則

3 討論

數(shù)據(jù)挖掘又稱數(shù)據(jù)庫(kù)中的知識(shí)發(fā)現(xiàn)，是從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機(jī)的實(shí)際應(yīng)用數(shù)據(jù)中提取隱含的、規(guī)律性的、人們事先未知的、但又是潛在有用的信息和知識(shí)的非平凡過(guò)程［13］。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在研究藥品不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律中具有很好的應(yīng)用前景［14］。本研究綜合應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘常用技術(shù)，如決策樹、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、關(guān)聯(lián)規(guī)則，對(duì)艾迪注射液ADR 發(fā)生特點(diǎn)、發(fā)生規(guī)律開展數(shù)據(jù)挖掘研究。

決策樹是機(jī)器學(xué)習(xí)中的預(yù)測(cè)模型，主要建立決策樹節(jié)點(diǎn)，且根據(jù)字段的不同值來(lái)建立分支，生成的規(guī)則可視化，便于理解［15］。常用的決策樹算法有ID3、C5.0、CHAID、QUEST、CART［5］等。C5.0是C4.5 進(jìn)一步的商業(yè)版本，C5.0 改善了生成規(guī)則和算法精度，實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確的生成規(guī)則，更快的速度和更低的錯(cuò)誤率［15］。本研究選用C5.0 算法挖掘分析，利用了Boosting 方法來(lái)提高決策樹的分類效率和準(zhǔn)確率［16］。結(jié)果表明，ADR 累及器官與用藥劑量最為相關(guān)（重要性57.44%），其次是過(guò)敏史、溶媒用量、性別。用藥劑量為100 mL 或80 mL，且無(wú)過(guò)敏史的患者發(fā)生ADR 比例高于有過(guò)敏史患者，可能由于樣本數(shù)據(jù)大多為無(wú)過(guò)敏史患者導(dǎo)致，但有過(guò)敏史的患者更易發(fā)生過(guò)敏性休克（構(gòu)成比分別為18.182%、33.333%），應(yīng)引起臨床重點(diǎn)關(guān)注。值得注意的是，用藥劑量為80 mL，溶媒用量為250 mL 的無(wú)過(guò)敏史患者發(fā)生ADR例數(shù)占比較高，溶媒用量太少，與說(shuō)明書“成人一次50～100 mL，加入0.9%氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液400～450 mL 中”不符。臨床應(yīng)規(guī)范溶媒用量，避免藥物濃度太高，導(dǎo)致ADR 發(fā)生。

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是用于描述變量之間相互依賴聯(lián)系的概率網(wǎng)絡(luò)圖模型，是概率論與圖論相結(jié)合的產(chǎn)物，借助有向無(wú)環(huán)圖來(lái)表達(dá)變量之間的因果關(guān)系，用條件概率表達(dá)因果關(guān)系的強(qiáng)度［17-18］。本研究運(yùn)用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果表明，原患疾病是最重要的預(yù)測(cè)因子（重要性為29.84%），其次為用藥劑量、年齡、性別、溶媒用量、過(guò)敏史等。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是通過(guò)模擬人類大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能而建立的一種信息處理系統(tǒng)，通過(guò)模仿具有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的生物行為特征，分布式并行信息處理的數(shù)學(xué)模型。通?？煞譃槿龑樱狠斎雽印㈦[藏層和輸出層。輸入層接收輸入信號(hào)，通過(guò)一個(gè)或多個(gè)隱藏層對(duì)輸入信息主動(dòng)學(xué)習(xí)和調(diào)整，在不斷地訓(xùn)練過(guò)程中尋找變量間復(fù)雜的非線性關(guān)系，最后經(jīng)輸出層輸出學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)后的結(jié)果［19］。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和激活函數(shù)的不同有多種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，其中mLP 采用多層感知器構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，具有預(yù)測(cè)能力較好的優(yōu)點(diǎn)［16］。本研究構(gòu)建多層感知器（mLP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，結(jié)果表示原患疾病是最重要的影響因素（重要性為25.31%），其次為年齡、用藥劑量、溶媒用量、ADR 發(fā)生時(shí)間等，與貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)果基本吻合。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析是指變量間存在關(guān)聯(lián)，其中一個(gè)變量（后項(xiàng)）可通過(guò)其他變量（前項(xiàng)）來(lái)預(yù)測(cè)。關(guān)聯(lián)分析的準(zhǔn)確度由支持度、置信度、提升度3 個(gè)指標(biāo)決定［19］。支持度是指前后項(xiàng)同時(shí)發(fā)生的概率，描述規(guī)則的頻度，是對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則重要性的度量。置信度是指由前項(xiàng)推測(cè)后項(xiàng)發(fā)生的條件概率，描述規(guī)則的強(qiáng)度，是對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則準(zhǔn)確性、可靠性的度量［20］。而提升度＞1 時(shí)，認(rèn)為前項(xiàng)對(duì)后項(xiàng)有正向影響，一般提升度越大，認(rèn)為正向影響程度越高［21］。本研究選用關(guān)聯(lián)分析的經(jīng)典算法Apriori，探討艾迪注射液ADR 累及器官與各因素之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，得到6 條規(guī)則，提升度均在1 以上，關(guān)聯(lián)分析具有意義。支持度較好，均在10%以上，但置信度均低于60%，條件概率偏低。

本研究綜合運(yùn)用4 種挖掘技術(shù)，全面挖掘分析了艾迪注射液ADR 發(fā)生特點(diǎn)及發(fā)生規(guī)律，為臨床安全用藥提供客觀依據(jù)。但尚存在以下不足：一是樣本量太小。因數(shù)據(jù)來(lái)源有限，且檢索的文獻(xiàn)及上報(bào)的案例缺失項(xiàng)太多，導(dǎo)致最終提取有效的樣本量太?。欢峭诰蚪Y(jié)果準(zhǔn)確率偏低。利用IBM SPSS Modeler 軟件，比較各算法準(zhǔn)確度，發(fā)現(xiàn)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)正確率最高，為62.57%，決策樹（C5.0）算法正確率為39.66%，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)“ADR 累及器官分類總體正確率”為32.4%，關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法得到的規(guī)則置信度均低于60%。挖掘結(jié)果欠佳，可能與樣本量有限，且臨床用藥復(fù)雜性有關(guān)，擬收集足夠大的樣本數(shù)據(jù)，探討改進(jìn)數(shù)據(jù)挖掘算法，以期利用最優(yōu)算法，挖掘分析大樣本數(shù)據(jù)，進(jìn)一步驗(yàn)證和提升本研究的整體結(jié)果。