阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療三陰性乳腺癌的療效及不良反應(yīng)

張晶晶，王亞蘭#

1包頭醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭014000

2包頭市腫瘤醫(yī)院淋巴瘤乳腺腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古包頭014000

三陰性乳腺癌指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均表達(dá)陰性的乳腺癌。因ER、PR和HER2均呈陰性表達(dá)，三陰性乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療和抗HER2靶向治療均不敏感，臨床對(duì)該惡性腫瘤的治療方案有限，成為臨床治療的難點(diǎn)。此外，三陰性乳腺癌進(jìn)展快、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，使其治療更加棘手。研究顯示，三陰性乳腺癌患者的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為30.2個(gè)月，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后治療方案的選擇更是難上加難。尋找一種新的治療手段以切實(shí)有效地改善三陰性乳腺癌患者的生存及預(yù)后，具有重要意義。

抗血管生成藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、晚期肺癌的治療中已取得了明顯的效果，是否也能為三陰性乳腺癌患者帶來(lái)生存獲益是臨床研究的熱點(diǎn)?？寡苌伤幫ㄟ^(guò)抑制腫瘤新生血管生成發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。依托泊苷是細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，二者聯(lián)合可發(fā)揮不同機(jī)制的抗腫瘤作用。臨床已證實(shí)，阿帕替尼、依托泊苷單藥治療乳腺癌效果良好，且二者均為口服制劑，給藥方便，提高了多線治療后、晚期三陰性乳腺癌患者的依從性，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)明顯低于反復(fù)住院靜脈化療，因此，本研究探討阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷在無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案的后線治療或持續(xù)進(jìn)展多藥耐藥三陰性乳腺癌患者中的應(yīng)用效果，旨在探討一種三陰性乳腺癌患者的治療新方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2020年7月包頭市腫瘤醫(yī)院收治的三陰性乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～70歲，女性；②均經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，且免疫組化染色結(jié)果為ER（-）、PR（-）、HER2（-或1+）或HER2（2+）經(jīng)原位雜交技術(shù)驗(yàn)證為陰性；③至少有一個(gè)可測(cè)量病灶作為靶病灶；④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分（performance status，PS）為0～2分；⑤既往接受過(guò)至少1個(gè)化療方案進(jìn)行化療，且治療失敗的患者（治療失敗指不良反應(yīng)不可耐受、治療過(guò)程中或治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)病情進(jìn)展）；⑥生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑦肝腎功能、血常規(guī)達(dá)到化療要求，無(wú)化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期女性；②研究開(kāi)始前4周內(nèi)參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn)；③單純骨轉(zhuǎn)移患者；④合并高血壓且經(jīng)單一降壓藥物治療無(wú)法良好控制者[收縮壓﹥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、舒張壓﹥90 mmHg]，合并Ⅰ級(jí)以上心肌缺血或心肌梗死、Ⅰ級(jí)及以上心律失常（包括QT間期≥440 ms）或心功能不全；⑤合并影響藥物口服和吸收的因素，如無(wú)法吞咽、胃腸道切除術(shù)后、慢性腹瀉和腸梗阻等；⑥合并凝血功能異常，正在接受溶栓或抗凝治療，存在出血傾向；⑦存在明確的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，如存在局部活動(dòng)性潰瘍病灶，大便潛血陽(yáng)性；⑧既往6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)動(dòng)靜脈血栓事件，如腦血管意外（包括暫時(shí)性缺血發(fā)作）、深靜脈血栓及肺栓塞等；⑨長(zhǎng)期未治愈的胸部及其他部位傷口或骨折；⑩尿常規(guī)提示尿蛋白≥++，且24 h尿蛋白﹥1.0 g；?未被控制的感染；?存在影響依從性的精神疾病或其他情況；?存在肺纖維化史、間質(zhì)性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關(guān)肺炎、肺功能?chē)?yán)重受損等；?既往5年內(nèi)有其他惡性腫瘤史，但除外已治愈的皮膚基底細(xì)胞癌和宮頸原位癌。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入10例三陰性乳腺癌患者，年齡37～69歲，中位年齡54歲；PS評(píng)分：0分2例，1分4例，2分4例；未絕經(jīng)2例，絕經(jīng)8例；內(nèi)臟轉(zhuǎn)移6例，非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移4例；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位：肺5例，腦3例，骨4例，胸膜轉(zhuǎn)移伴胸腔積液1例，胸壁2例，淋巴結(jié)6例，2處及以上部位轉(zhuǎn)移7例（其中6例為腦、肺等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，1例為淋巴、骨等非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）；阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療線數(shù)：二線維持治療2例，三線2例，三線以上3例，姑息治療3例（為晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移、放棄積極化療的患者，阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷作為晚期二線治療）；既往治療方案：蒽環(huán)類(lèi)+紫杉類(lèi)+其他7例，蒽環(huán)類(lèi)+其他1例，紫杉類(lèi)+其他2例。本研究10例患者中術(shù)后復(fù)發(fā)5例，平均無(wú)病生存期為6.2個(gè)月；3例為初治晚期；2例為初治早期。

1.2 治療方法

依據(jù)一項(xiàng)依托泊苷治療乳腺癌的薈萃分析結(jié)果，目前依托泊苷的治療劑量及頻次并不統(tǒng)一，仍處于探索階段。結(jié)合本中心患者情況及依托泊苷單藥治療乳腺癌的用藥經(jīng)驗(yàn)，考慮藥物的不良反應(yīng)譜、患者的耐受性，還需兼顧藥物的療效，制訂如下治療方案：所有患者均口服甲磺酸阿帕替尼250 mg，每天1次；第1～11天，依托泊苷50 mg口服，直至進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，其中1例聯(lián)合了全腦放療，21天為1個(gè)治療周期，每2個(gè)周期評(píng)估臨床療效并記錄不良反應(yīng)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1評(píng)估患者的臨床療效，包括完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%，無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）指從治療開(kāi)始至PD的時(shí)間。依據(jù)常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0評(píng)估患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效及典型影像圖

10例患者均接受了至少2個(gè)周期的治療，無(wú)CR病例，PR 4例，SD 5例，PD 1例。ORR為40%（4/10），DCR為90%（9/10），中位PFS為4.0個(gè)月（95%CI：1.15～6.85）。2例接受新輔助治療（1例為三線治療、1例為五線治療）患者均進(jìn)行了手術(shù)治療，但均未達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）；7例患者分別于阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療4個(gè)周期（3例）、6個(gè)周期、7個(gè)周期、10個(gè)周期和9個(gè)月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展；1例患者自2020年3月至最近一次隨訪（2021年1月）期間規(guī)律服用阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療，病情穩(wěn)定，目前仍在隨訪中。

阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷作為二線治療方案治療晚期復(fù)發(fā)難治性三陰性乳腺癌患者的中位PFS為4.0個(gè)月，與作為二線以上治療方案的3.0個(gè)月比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療2個(gè)部位轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌患者的中位PFS為4.0個(gè)月，與治療2個(gè)以上部位轉(zhuǎn)移患者的7.0個(gè)月比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。

患者女，49歲，導(dǎo)管原位癌伴部分浸潤(rùn)，合并肺、骨、腦轉(zhuǎn)移，接受阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷四線治療，PFS達(dá)7個(gè)月，這可能與該患者聯(lián)合應(yīng)用了全腦放療有關(guān)，治療后患者額葉腫瘤明顯縮小，該患者后因肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，呼吸衰竭死亡。（圖1）

圖1 導(dǎo)管原位癌伴部分浸潤(rùn)合并肺、骨、腦轉(zhuǎn)移典型影像圖

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

10例三陰性乳腺癌患者最常見(jiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生率為50.0%（5/10），其次為高血壓、手足綜合征、惡心嘔吐、蛋白尿等，以1～2級(jí)不良反應(yīng)為主，僅發(fā)生1例3～4級(jí)不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，無(wú)治療相關(guān)死亡。（表1）

表1 10例三陰性乳腺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

三陰性乳腺癌異質(zhì)性較強(qiáng)，對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)分型是個(gè)體化治療的前提。有研究報(bào)道，與預(yù)后關(guān)系密切的較好分型方法是將三陰性乳腺癌分為基底樣和免疫抑制型、免疫調(diào)節(jié)型、間充質(zhì)型和管腔雄激素受體型4個(gè)亞型。Jiang等根據(jù)基因和免疫組化檢測(cè)結(jié)果，在上述4個(gè)亞型的基礎(chǔ)上將三陰性乳腺癌患者精準(zhǔn)分為7個(gè)不同的治療臂，進(jìn)行個(gè)體化治療，經(jīng)過(guò)免疫治療和聯(lián)合化療結(jié)果顯示，所有患者的ORR達(dá)29%，DCR達(dá)58%，體現(xiàn)了精準(zhǔn)治療的明顯優(yōu)勢(shì)，具有臨床指導(dǎo)意義。其中基底樣和免疫抑制亞型乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）

1

/

BRCA2

突變陰性治療臂、間充質(zhì)亞型蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）突變陽(yáng)性治療臂采用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）靶向藥聯(lián)合治療，表明在精準(zhǔn)治療模式下，部分三陰性乳腺癌患者對(duì)抗血管生成藥敏感。一項(xiàng)阿帕替尼聯(lián)合程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑——卡瑞利珠單抗治療晚期三陰性乳腺癌的研究顯示了良好的有效性和安全性，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)階段，雙靶治療將是未來(lái)的趨勢(shì)?；熥鳛榭鼓[瘤治療的基石，也不斷在探索中前行，一項(xiàng)阿帕替尼聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱對(duì)比阿帕替尼單藥治療三陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

甲磺酸阿帕替尼作為新型小分子抗血管生成抑制劑，可高選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與其受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼可以通過(guò)直接抑制ATP結(jié)合盒亞家族B成員 1（ATP-binding cassette subfamily B member 1，ABCB1）和ATP結(jié)合盒亞家族G成員2（ATP-binding cassette，subfamily G member 2，ABCG2）的功能，逆轉(zhuǎn)ABCB1和ABCG2介導(dǎo)的多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）。李旭等研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼可提高乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的凋亡率。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探討阿帕替尼治療三陰性乳腺癌的有效性和安全性，結(jié)果顯示，阿帕替尼500 mg治療組患者的中位PFS為3.3個(gè)月。

依托泊苷作用位點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA三者間穩(wěn)定的可裂性復(fù)合物，從而達(dá)到干擾DNA損傷后重新修復(fù)的作用。依托泊苷口服化療在HER2陰性晚期乳腺癌患者中有一定療效，且具有給藥方便的優(yōu)勢(shì)。曾惠愛(ài)等研究結(jié)果顯示，口服依托泊苷治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的ORR為6.7%，DCR為68.9%，PFS為4.0個(gè)月，不良反應(yīng)可控。

抗血管生成藥物聯(lián)合化療的理論基礎(chǔ)為：抗血管生成藥物可使現(xiàn)有的腫瘤血管退化，從而切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需的氧氣及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，使存活的腫瘤血管正?；?；腫瘤血管退化后，組織間壓降低，化療藥物向腫瘤組織內(nèi)的傳送增多，化療效果增強(qiáng)。

相關(guān)文獻(xiàn)亦顯示了阿帕替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤較好的臨床療效，阮寒光等報(bào)道的一項(xiàng)阿帕替尼聯(lián)合全腦放療治療三陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的研究結(jié)果顯示，接受阿帕替尼聯(lián)合放療治療患者的中位PFS為10.6個(gè)月，長(zhǎng)于單純放療組患者的7.0個(gè)月。趙永利等對(duì)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的非小細(xì)胞肺癌患者在重組人血管內(nèi)皮抑制素1周后進(jìn)行全腦放療，當(dāng)放療劑量達(dá)到30 Gy時(shí)，可以使血腦屏障通透性達(dá)到最大化。Liu等研究結(jié)果表明，放療可破壞血腦屏障，通過(guò)增加靶向藥物的滲透率來(lái)提高靶向藥物的療效，而靶向藥物又可以通過(guò)提高腦部轉(zhuǎn)移瘤組織對(duì)射線的敏感性來(lái)增強(qiáng)腦部放療效果。但能否將阿帕替尼更有針對(duì)性的應(yīng)用于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者尚有待更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

本研究中2例新輔助患者，其中1例患者術(shù)前四線化療失敗，五線治療采用阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療；另1例患者一二線化療效果不理想，三線化療時(shí)應(yīng)用了阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷。雖然后期二者均接受了手術(shù)治療，但均未達(dá)到pCR。Zheng等進(jìn)行的一項(xiàng)局部晚期胃癌患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合新輔助化療的單臂Ⅱ期開(kāi)放性研究結(jié)果顯示，29例患者的ORR為79.3%，DCR為96.6%，pCR為13.8%，其中16例患者的TNM分期整體降期，有10例患者出現(xiàn)了3級(jí)以上不良反應(yīng)，未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。阿帕替尼應(yīng)用于早期、局部晚期、非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少。有個(gè)案報(bào)道關(guān)于阿帕替尼治療乳腺癌胸壁復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效，提示即使聯(lián)合了放射治療，患者的治療效果依然很差。袁勤釗比較阿帕替尼與帕米膦酸二鈉治療骨轉(zhuǎn)移患者的療效，結(jié)果顯示，阿帕替尼單藥與帕米膦酸二鈉總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.098）。這可能與非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移部位血供相對(duì)較少，抗血管生成治療效果欠佳有關(guān)。

不良反應(yīng)方面，阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷顯示了良好的臨床耐受性。本研究3例肺轉(zhuǎn)移患者均無(wú)咯血，其余病例亦無(wú)咯血發(fā)生。4例出現(xiàn)了血壓升高，但經(jīng)降壓治療后，均得到了良好控制。蛋白尿也較輕微，這可能與本研究服用阿帕替尼劑量較小有關(guān)。1例患者出現(xiàn)了3級(jí)骨髓抑制，停藥對(duì)癥處理后完全恢復(fù)。本研究患者惡心嘔吐發(fā)生率較高，但均為輕中度。

綜上所述，三陰性乳腺癌作為一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，亟需探索一種預(yù)測(cè)價(jià)值較高的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)選患者，從而達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷口服對(duì)三陰性乳腺癌有一定療效，安全性良好，不良反應(yīng)可控，使用方便、性價(jià)比較高，不失為雙靶治療可及之前、晚期復(fù)發(fā)難治性三陰性乳腺癌患者的可選藥物。