兒童藥物性肝損傷致病藥物研究進(jìn)展

周偉　何岳珍　頡曉玲

摘要：兒童藥物性肝損傷病例報(bào)道逐年增多，常見(jiàn)致病藥物有抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥物、中藥制劑（中草藥及中成藥）、抗癲癇類藥物、抗結(jié)核類藥物及腫瘤化療類藥物等。這些藥物引起兒童肝損傷的機(jī)制主要與代謝、線粒體氧化應(yīng)激、炎癥、免疫反應(yīng)、基因多態(tài)性、蛋白質(zhì)組學(xué)變化及代謝組學(xué)變化等多方面有關(guān)。本文對(duì)兒童藥物性肝損傷的流行病學(xué)情況、臨床常見(jiàn)致病藥物及其致病機(jī)制進(jìn)行綜述，以期引起兒科醫(yī)師和藥師重視，為預(yù)防和降低兒童藥物性肝損傷的發(fā)生發(fā)展提供依據(jù)。

關(guān)鍵字：兒童;藥物性肝損傷;致病藥物;致病機(jī)制

藥物性肝損傷（drug- induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥等及其代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的肝損傷。兒童與成人在給藥劑量、給藥方式以及肝臟發(fā)育程度、肝臟酶成熟度等方面存在差異，因此更易受到藥物性肝損傷威脅。有效預(yù)防或降低兒童DILI已成為臨床研究、個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療、藥品監(jiān)督管理、新型藥物研發(fā)等多個(gè)領(lǐng)域的焦點(diǎn)。由于兒童藥物性肝損傷病例報(bào)道逐年增多，本文歸納了兒童藥物性肝損傷的流行病學(xué)情況、臨床常見(jiàn)致病藥物及其致病機(jī)制方面的主要研究，為兒童合理用藥提供參考。

1流行病學(xué)情況

目前，尚無(wú)兒童藥物性肝損傷發(fā)病率的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)報(bào)道，缺少流行病學(xué)前瞻性研究。2017年美國(guó)藥物致肝損傷網(wǎng)絡(luò)（DILIN）一項(xiàng)前瞻性研究顯示，每10萬(wàn)居民有2.7人患DILI。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)包括25927例DILI病例的多中心回顧性研究報(bào)道，中國(guó)大陸地區(qū)每10萬(wàn)居民有23.8人患DILI，遠(yuǎn)高于美國(guó)及西方其他國(guó)家，其中有4.29%的DILI患者年齡小于18周歲。有研究指出，雖然兒童在藥物性肝損傷患者中比例不到10%，卻占兒童急性肝衰竭的20%。王靜等歸納了1998 ～2018年國(guó)內(nèi)藥物性肝損傷（DILI）相關(guān)流行病學(xué)特征，471篇文獻(xiàn)53317例DILI患者中發(fā)病年齡最小為2個(gè)月;由于各篇文獻(xiàn)中年齡分層標(biāo)準(zhǔn)不同，兒童確切病例數(shù)及患病率難以統(tǒng)計(jì)。DILI患者性別分布方面，大多數(shù)研究認(rèn)為成年女性易感 ，然而國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)患者中男性患兒更多見(jiàn)[1]。

2常見(jiàn)致病藥物及其致病機(jī)制

超過(guò)1100種藥物可引起DILI，解熱鎮(zhèn)痛類藥物、抗感染類藥物（抗結(jié)核類藥物）、中藥類制劑等都可導(dǎo)致兒童藥物性肝損傷。美國(guó)兒童特異性藥物肝損傷的主要原因是使用抗菌藥物（51%）和抗癲癇藥（21%）;在中國(guó)各類抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥和中藥制劑是兒童DILI的主要致病藥物 。臨床常常聯(lián)合使用各類抗生素及中藥制劑更易導(dǎo)致兒童DILI的發(fā)生。

2.1 抗生素類藥物

青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類抗生素均可引起兒童DILI，喹諾酮類抗生素不宜用于18歲以下兒童，少數(shù)適應(yīng)證患兒接受喹諾酮類藥物治療后，導(dǎo)致肝損傷不良反應(yīng)未見(jiàn)報(bào)道。

天然青霉素作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁很少直接引起肝臟損傷，半合成耐青霉素酶的氟氯西林及阿莫西林克拉維酸鉀等復(fù)合制劑易引起肝損傷。氟氯西林主要用于葡萄球菌所致的各種感染，少數(shù)患者可引起轉(zhuǎn)氨酶升高和急性膽汁淤積，與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，HLA-B*5701等位基因是既定的遺傳危險(xiǎn)因素。阿莫西林克拉維酸鉀為復(fù)方制劑，部分患者使用該藥后可引起肝細(xì)胞和膽管損傷從而誘發(fā)淤膽型肝炎。發(fā)病機(jī)制主要是CD8+T細(xì)胞對(duì)膽管細(xì)胞或肝細(xì)胞的免疫攻擊所致。

頭孢菌素類抗菌藥物引起的肝損傷多見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平一過(guò)性升高，嚴(yán)重肝功能損傷較少。頭孢曲松引起急性肝功能損害類型多為肝細(xì)胞損傷型，發(fā)病機(jī)制多考慮與過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)。阿奇霉素是在血漿消除半衰期長(zhǎng)，主要經(jīng)肝臟系統(tǒng)清除。有研究提示肝臟組織中阿奇霉素濃度遠(yuǎn)超血漿濃度數(shù)倍 ，長(zhǎng)時(shí)間用藥肝臟內(nèi)可見(jiàn)高濃度阿奇霉素蓄積導(dǎo)致肝功能損傷。羅紅霉素是紅霉素衍生物，它可誘發(fā)自身免疫性肝炎樣癥狀和特點(diǎn)的肝損傷 [2]。

痤瘡是青少年常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，目前四環(huán)素類藥仍是治療炎癥性痤瘡的一線藥物。米諾環(huán)素是一種半合成的四環(huán)素類廣譜抗生素，可引起急性肝炎樣綜合征和慢性肝炎樣綜合征?；蛞赘行匝芯勘砻?，HLA-B?35：02攜帶者患米諾環(huán)素相關(guān)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是診斷米諾環(huán)素相關(guān)性DILI 的基因標(biāo)記。

2.2 解熱鎮(zhèn)痛類藥物

發(fā)熱是兒童常見(jiàn)癥狀，2月齡以上兒童體溫≥38.5℃伴明顯不適時(shí)，首選對(duì)乙酰氨基酚（對(duì)乙酰氨基酚，APAP）或布洛芬退熱治療，兩者均是通過(guò)抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而起到退熱效果。APAP具有典型的劑量依賴型肝毒性，過(guò)量使用會(huì)導(dǎo)致肝損傷。兒童APAP推薦劑量為15 mg/（kg·6 h），最高60 mg/（kg·d），毒性劑量為140 mg/kg。APAP引起DILI機(jī)制是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，據(jù)報(bào)道代謝、線粒體氧化應(yīng)激和功能障礙、無(wú)菌性炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬、微循環(huán)功能障礙是APAP誘導(dǎo)肝損傷的主要細(xì)胞事件。以往認(rèn)為布洛芬肝臟安全性較高，近年來(lái)布洛芬引起DILI報(bào)道增多，部分病例后果嚴(yán)重，可演變?yōu)榧毙愿嗡ソ?。?jù)報(bào)道1例9歲男童因發(fā)燒服用布洛芬引起藥物性肝損傷最終導(dǎo)致急性肝衰竭而進(jìn)行肝移植手術(shù)，患兒布洛芬用法用量均在正常范圍內(nèi)且無(wú)其他合并用藥，發(fā)生肝衰竭考慮與免疫介導(dǎo)或藥物酶多態(tài)性有關(guān)。布洛芬導(dǎo)致肝損傷最常見(jiàn)類型是肝細(xì)胞型，基因檢測(cè)表明可能與HLA-B*5801陽(yáng)性有關(guān)。

2.3 中藥類制劑

據(jù)報(bào)道超過(guò)90個(gè)科屬200種中藥可引起肝損傷。中藥成分多、作用靶點(diǎn)多、作用途徑多，中藥誘導(dǎo)肝損傷發(fā)生不是單一因素引起的，而是脂肪酸變性、線粒體能量供應(yīng)障礙、氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞吞噬等多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。我國(guó)兒童中藥制劑（中成藥和中草藥）應(yīng)用廣泛，麻黃和何首烏制品是我國(guó)兒童DILI主要致病藥物。中藥引起兒童DILI的主要原因有傳統(tǒng) “中藥無(wú)毒”觀念的誤導(dǎo)、患兒家長(zhǎng)迷信秘方偏方、未經(jīng)中醫(yī)師辨證用藥指導(dǎo)、多種藥物聯(lián)合服用、兒童用藥劑量隨意性大、中藥炮制配伍不當(dāng)?shù)取Ｄ壳?，已?bào)道導(dǎo)致兒童肝損傷中藥制劑多含有何首烏、麻黃、蒼耳子、柴胡、細(xì)辛、大黃、白鮮皮、虎杖、夏枯草、土茯苓、土三七、雷公藤、白果、補(bǔ)骨脂、黃藥子等。組織代謝學(xué)研究表明何首烏可誘發(fā)能量代謝、氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝紊亂，最終會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡?；蛞赘行匝芯匡@示HLA-B*35：01等位基因是預(yù)測(cè)何首烏誘發(fā)肝損傷的潛在生物標(biāo)志物。麻黃化學(xué)成分復(fù)雜，引起肝損傷的機(jī)制尚不明確，可能與麻黃提取物麻黃堿誘導(dǎo)人肝星狀細(xì)胞氧化應(yīng)激介導(dǎo)的線粒體損傷和去極化相關(guān)。多數(shù)研究認(rèn)為蒼耳子的毒性來(lái)源于其毒性蛋白可造成肝臟損害，肝臟毒性機(jī)制與脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、線粒體功能障礙和膽汁淤積損傷密切相關(guān)。

2.4 抗癲癇類藥物

癲癇是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，超過(guò) 60%的癲癇患者起病于兒童時(shí)期。引起兒童DILI的主要抗癲癇藥物是卡馬西平和丙戊酸鈉?？R西平主要經(jīng)肝臟代謝，其肝臟毒性與T 細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)、代謝后活性產(chǎn)物10，11-環(huán)氧卡馬西平、細(xì)胞色素代謝異常、膽管炎癥損傷相關(guān)[3]。丙戊酸鈉在新生兒和嬰兒血清中的游離藥物濃度高于成人，引起兒童DILI的發(fā)生率遠(yuǎn)高于成人，尤其是小于2歲的嬰幼兒。有報(bào)道指出丙戊酸鈉肝毒性與活性代謝物形成、脂肪酸β氧化抑制、過(guò)度氧化應(yīng)激以及某些酶基因（CPS1、POLG、GST、SOD2、UGT和CYPs基因）變異有關(guān)。

2.5 抗結(jié)核類藥物

兒童結(jié)核病是嚴(yán)重危害兒童身體健康的傳染性疾病，我國(guó)兒童抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生率為1.84%～11.5%。多種抗結(jié)核藥物長(zhǎng)療程聯(lián)合使用后大都通過(guò)肝臟代謝，易產(chǎn)生藥物性肝損傷。異煙肼、利福平和吡嗪酰胺是抗結(jié)核核心藥物，發(fā)生藥物性肝損傷頻率較高。公認(rèn)異煙肼肝毒性與超敏反應(yīng)無(wú)關(guān)，異煙肼代謝中產(chǎn)生肝毒性物質(zhì)肼可以直接與肝細(xì)胞發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)引起肝毒性。吡嗪酰胺在體內(nèi)被酰胺酶和黃嘌呤氧化酶催化為毒性更大的吡嗪酸和5-羥吡嗪酰胺，肝毒性與劑量有關(guān)?？菇Y(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與抗結(jié)核藥物及其代謝產(chǎn)物肝毒性作用、炎癥、氧化應(yīng)激和線粒體功能氧化還原失衡、al-抗胰蛋白酶缺乏、基因多態(tài)性、蛋白質(zhì)組學(xué)變化及代謝組學(xué)變化有關(guān) [4]。

2.6 腫瘤化療類藥物

兒童白血病、淋巴瘤的治療以聯(lián)合化療為主，化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)肝細(xì)胞也有直接毒性， 導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、變性、膽汁淤積甚至壞死[5]。引起兒童肝損傷的常見(jiàn)抗腫瘤藥物有甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿及阿糖胞苷。甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑，引起肝損傷的機(jī)制可能是選擇性干擾肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞代謝、影響肝臟蛋白質(zhì)的合成。阿糖胞苷引起膽汁淤積可能與肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)功能損傷有關(guān)。

3結(jié)語(yǔ)

綜上所述，引起兒童藥物性肝損傷藥物因素及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣。兒童DILI致病藥物范圍廣，藥物誘導(dǎo)肝損傷發(fā)生是代謝、線粒體氧化應(yīng)激、炎癥、免疫反應(yīng)、基因變異等共同作用的結(jié)果。此外，兒童DILI起病隱匿，無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，缺乏獨(dú)立診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)特異性生物標(biāo)志物，治療不及時(shí)可能發(fā)展為急性肝衰。建議兒科醫(yī)師在臨床工作中全面掌握患兒用藥史及過(guò)敏史，提高藥物肝毒性認(rèn)識(shí)，謹(jǐn)慎合理用藥;并對(duì)患兒家長(zhǎng)進(jìn)行用藥宣教與指導(dǎo)，預(yù)防和降低兒童DILI發(fā)生。

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