PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用及相關(guān)不良事件研究

鄭敏　趙修義　李魯生　遲小茼

摘要：近年來，腫瘤免疫治療因其驚人的療效而迅速發(fā)展成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點。與常規(guī)化療和靶向藥物不同，程序性死亡受體（programmed death-1，PD-1）及其配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑可以打破免疫抑制，刺激機體自身的免疫細胞殺傷腫瘤細胞。本文將對該類藥物臨床應(yīng)用及不良事件進行綜述，旨在加深PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)用于腫瘤治療的認識。

關(guān)鍵詞：PD-1/PD-L1抑制劑;不良事件

腫瘤是指機體在各種致瘤因子作用下，局部組織細胞增生所形成的新生物，嚴重威脅人類生命健康。隨著全球人口老齡化，腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢[1]。目前，對于實體腫瘤的治療主要是手術(shù)為主，化、放療為輔，但療效并不理想。近年來，腫瘤免疫治療已成為腫瘤治療領(lǐng)域的新熱點。PD-1/PD-L1結(jié)合誘導(dǎo)T細胞的活化抑制，抑制T細胞殺傷功能，使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，而通過抑制PD-1/PD-L1的結(jié)合，則可重新激活T細胞識別和殺傷腫瘤細胞的能力，從而有效抑制腫瘤細胞生長。但是細胞免疫的重新激活，可能會引起機體產(chǎn)生免疫性相關(guān)毒性，本文將對其臨床應(yīng)用及不良事件進行綜述。

1PD-1/PD-L1信號通路

PD-1是一種免疫共抑制分子，主要在活化的CD4+T、CD8+T、B細胞、NK細胞、巨噬細胞及部分腫瘤細胞系表面表達[2]。PD-1共有2個配體，分別為PD-L1和PD-L2，但PD-L2表達水平非常低[3]。

人體自身免疫系統(tǒng)具有識別和清除腫瘤細胞的功能。但腫瘤細胞具有逃逸免疫識別的能力，此機制受T細胞免疫檢查點相關(guān)蛋白調(diào)控，PD-1/PD-L1即T細胞免疫檢查點相關(guān)蛋白[4]。在諸多腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1表達顯著上調(diào)，過度表達的PD-1與PD-L1結(jié)合可抑制T細胞的活化，阻斷免疫應(yīng)答，使腫瘤細胞產(chǎn)生免疫逃逸，促使腫瘤細胞繁殖。因此，如果阻斷PD-1/PD-L1負向傳導(dǎo)信號，則可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境并增強機體的免疫系統(tǒng)，使機體產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，從而抑制腫瘤細胞生長[6-7]。

2PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用

PD-1/PD-L1抑制劑目的在于阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合。目前，PD-1/PD-L1抑制劑在抗腫瘤方面主要采用單藥或聯(lián)合其他抗腫瘤藥物兩種方法。2014年FDA先后批準(zhǔn)了PD-1抑制劑Nivolumab（OPDIVO，BMS）和Pembrolizumab（Keytruda，MSD）用于晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的治療，有研究表明[8]，pembrolizumab在單藥治療復(fù)發(fā)難治成人霍奇金淋巴瘤時，客觀緩解率達65%。之后，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了多種PD-1/PD-L1抑制劑上市應(yīng)用于實體腫瘤的治療或臨床研究。

PD-1/PD-L1抑制劑不僅在腫瘤的輔助治療和腫瘤晚期治療中發(fā)揮作用，也在早期腫瘤新輔助化療中發(fā)揮其潛在臨床價值。相關(guān)研究[9-10]嘗試了在患者術(shù)前使用PD-1抑制劑，且患者在中位無進展生存期上有顯著改善。PD-1/PD-L1抑制劑在新輔助治療領(lǐng)域已初步展現(xiàn)了他的潛力。

3PD-1/PD-L1抑制劑的不良事件

PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用過程中產(chǎn)生的相關(guān)不良事件，主要為免疫相關(guān)皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性、胃腸道毒性以及罕見的免疫相關(guān)毒性等。

3.1 免疫相關(guān)皮膚毒性

免疫相關(guān)皮膚毒性是腫瘤免疫抑制治療過程中最常發(fā)生的不良事件，以皮疹、皮膚瘙癢、白癜風(fēng)最為常見[11]。多發(fā)生于治療后前幾周。目前，其診斷主要依賴于用藥史及臨床表現(xiàn)，其治療方法主要采用糖皮質(zhì)激素。

3.2 免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性

免疫相關(guān)內(nèi)分泌不良事件多表現(xiàn)為遲發(fā)型（用藥開始后5-36周發(fā)生），主要包括甲狀腺功能異常、垂體炎、I型糖尿病、腎上腺功能不全等?？蓞⒖肌睹庖邫z查點抑制劑治療相關(guān)毒性的管理指南》[12]對免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性進行相應(yīng)處理。

3.3 免疫相關(guān)肝臟毒性

免疫治療相關(guān)肝炎主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平升高伴膽紅素水平升高，臨床上通常無明顯癥狀。同樣可參考《免疫檢查點抑制劑治療相關(guān)毒性的管理指南》[12]將其進行相應(yīng)處理。

3.4 免疫相關(guān)胃腸道毒性

免疫相關(guān)胃腸道毒性是最常見的不良事件之一，主要包括腹瀉、結(jié)腸/小腸炎、嘔吐，常發(fā)生于用藥后5～10周[13-15]。在臨床工作中，可據(jù)其發(fā)生的嚴重程度進行不同處理。

3.5 免疫相關(guān)肺炎

免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率較低，根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及耗氧量將免疫相關(guān)肺炎嚴重程度分為4級。同時，治療過程中，如出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、胸痛等，建議完善胸部影像學(xué)檢查，首選胸部CT檢查。

3.6 免疫治療其他罕見相關(guān)不良事件

除上述提及的免疫相關(guān)不良事件外，免疫治療過程中也會發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心臟毒性、腎毒性等罕見毒性反應(yīng)。

心臟不良事件的發(fā)生率低，在臨床實踐中需結(jié)合冠狀動脈造影、心功能顯像、心肌肌鈣蛋白、N端B型利鈉肽原（NT-proBNP）等檢查做到早期診斷[16]。

腎臟毒性不良事件主要包括腎炎、急性腎損傷。臨床醫(yī)師可根據(jù)尿蛋白及肌酐水平做出合理的臨床決策。

神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生率相對較少，但臨床表現(xiàn)癥狀較多，主要包括頭痛、頭暈、共濟失調(diào)、震顫、冷漠、麻痹、肌陣攣、認知障礙等。

4總結(jié)

近年來，PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域取得了令人矚目的發(fā)展，堪稱腫瘤治療的里程碑，諸多研究結(jié)果表明其在腫瘤治療中具有較好的臨床效果。雖然免疫治療目前仍處于發(fā)展初期，還面臨著諸多挑戰(zhàn)，但其已然成為多數(shù)腫瘤治療的策略之一?？偠灾?，PD-1/PD-L1抑制劑的出現(xiàn)為腫瘤的治療帶來了新的選擇與挑戰(zhàn)。目前，對PD-1/PD-L1抑制劑的認識尚不全面，其相關(guān)不良事件的診斷及處理經(jīng)驗積累越來越受到重視，不斷了解并妥善處理其相關(guān)不良事件，能夠讓更多的腫瘤患者從中獲益。1C2DC8C3-69ED-420C-BB49-FD84C1BDA931

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