促進鼻內(nèi)鏡術(shù)后黏膜損傷修復(fù)的研究進展

劉曉瑜 崔德威 李峰 麥穎達

【摘要】 鼻腔黏膜損傷常見的主要因素包括有功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)、鼻腔炎癥感染、創(chuàng)傷及放化療等。其中功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后術(shù)腔黏膜的損傷恢復(fù)情況對患者手術(shù)成功率及術(shù)后復(fù)發(fā)至關(guān)重要。因此，本文重點討論功能性鼻內(nèi)鏡術(shù)后并發(fā)癥、鼻腔黏膜創(chuàng)面愈合特點及現(xiàn)有各種促進術(shù)腔黏膜修復(fù)的治療方案，為臨床鼻內(nèi)鏡術(shù)后治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】 功能性鼻內(nèi)鏡術(shù) 創(chuàng)面愈合 術(shù)后護理 再生醫(yī)學

Research Progress in Promoting Mucosal Injury Repair after Endoscopic Sinus Surgery/LIU Xiaoyu， CUI Dewei， LI Feng， MAI Yingda. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： -172

[Abstract] The main factors of nasal mucosal injury include functional endoscopic sinus surgery， nasal inflammation， infection， trauma， radiotherapy and chemotherapy. Among them， the recovery of the intraoperative mucosa after functional endoscopic surgery is very important for the success rate of surgery and postoperative recurrence. Therefore， this paper focuses on the complications after the operation of functional nasal endoscopy， the healing characteristics of nasal mucosa wounds， and various existing treatment schemes to promote the repair of surgical cavity mucosa， so as to provide reference for the clinical treatment after nasal endoscopy.

[Key words] Functional endoscopic sinus surgery Wound healing Postoperative care Regenerative medicine

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.040

慢性鼻竇炎是指出現(xiàn)以下兩種或兩種以上癥狀，如鼻塞、流涕、面部腫脹疼痛及嗅覺減退或消失，其中一種癥狀必定是鼻塞或者流涕，并且病程不小于12周的鼻竇黏膜的慢性炎癥[1]。臨床上慢性鼻竇炎主要的治療方式包括藥物治療、手術(shù)治療及健康教育。其中，功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)被認為是治療經(jīng)藥物治療無效的慢性鼻竇炎及鼻息肉的常規(guī)治療方式。但是，功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)不可避免地會造成鼻腔黏膜二次損傷并可能導致嚴重的并發(fā)癥，如鼻腔粘連、肉芽形成、感染、狹窄、出血、骨炎或纖維化等[2-3]，從而影響手術(shù)效果。故功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后鼻腔黏膜的愈合情況是影響手術(shù)效果的重要因素。

1 鼻腔黏膜創(chuàng)面愈合特點

功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后，許庚等[4]將鼻腔黏膜轉(zhuǎn)歸大體劃分為3個階段：術(shù)腔清潔階段、黏膜轉(zhuǎn)歸競爭階段和上皮化完成階段。同時在生理學上，根據(jù)兔和大鼠鼻腔黏膜損傷模型又可將鼻腔黏膜創(chuàng)面愈合劃分為傷口止血、炎癥、增殖和組織重塑等階段[5-6]。功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)過程中不可避免地出現(xiàn)鼻腔黏膜損傷、出血，機體通過激活體內(nèi)凝血途徑形成纖維蛋白止血[7]。在術(shù)后早期的3～5 d，損傷的鼻腔黏膜中血痂形成，黏稠的分泌物附著形成干痂，同時黏膜表面纖維素滲出形成偽膜。隨著時間的推移，術(shù)腔黏膜纖毛功能的恢復(fù)，術(shù)后10 d左右，術(shù)腔的血痂、干痂及偽膜較前減少，術(shù)腔變得較前清潔干凈并顯示出術(shù)腔輪廓，為下一階段（炎癥期）做準備[4]。

在術(shù)后3～10周內(nèi)，術(shù)腔黏膜進入轉(zhuǎn)歸競爭階段，又稱為炎癥期。這時期，術(shù)腔內(nèi)囊泡、息肉及肉芽組織開始生長，纖維結(jié)締組織增生、粘連，黏膜再生和上皮化也在同時進行，術(shù)腔黏膜正常轉(zhuǎn)歸與病變形成競爭性生長，處理不當病變組織就會不斷擴展并阻礙上皮化的正常生長，形成遷延性炎癥，導致術(shù)腔粘連、術(shù)腔和竇口縮窄甚至閉塞[4，8]，嚴重影響手術(shù)的效果。然而在這階段一旦感染被清除，術(shù)腔黏膜將在術(shù)后11～14周內(nèi)完成增殖[4]，并進入組織重塑階段。這時鼻腔上皮細胞向特定的細胞類型分化，如杯狀細胞和纖毛細胞等，黏膜逐漸恢復(fù)到正常結(jié)構(gòu)。

2 功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后常見的并發(fā)癥

功能性鼻內(nèi)鏡術(shù)不可避免地對鼻腔黏膜造成二次損傷并導致相關(guān)的并發(fā)癥，如術(shù)后血腫形成、鼻腔粘連、狹窄、感染、骨炎、瘢痕、纖維化等[2-3]。其中血腫是細菌的良好培養(yǎng)基，同時結(jié)痂出現(xiàn)有可作為瘢痕形成的橋梁，導致術(shù)后鼻腔阻塞和中鼻道粘連形成等[9]。此外，部分患者功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后炎癥的感染可導致術(shù)腔內(nèi)骨質(zhì)增生增厚[10]，最終導致竇口狹窄引流通氣不暢，影響手術(shù)的效果。因此，功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后促進黏膜轉(zhuǎn)歸的主要目標是控制術(shù)后出血、炎癥、防止粘連等，加速黏膜愈合過程。

3 促進功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后黏膜恢復(fù)的治療

臨床上常見的促進功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后術(shù)腔黏膜恢復(fù)的措施主要包括有靜脈注射或口服抗生素，口服糖皮質(zhì)激素、鼻腔局部用藥、鼻腔沖洗和鼻腔填塞等。它們主要是通過控制術(shù)后出血及感染、減輕術(shù)腔炎癥、防止粘連等來促進術(shù)腔黏膜恢復(fù)的過程。

3.1 全身用藥 臨床上功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后常用口服或靜脈注射抗生素、糖皮質(zhì)激素及促排劑等全身用藥來減輕術(shù)后炎癥及感染，促進黏膜的愈合。

3.1.1 全身抗生素 抗生素是臨床上功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后常規(guī)的治療方案。根據(jù)研究表明，短期的全身使用抗生素阿莫西林克拉維酸鉀與安慰劑相比，在鼻塞、流涕及嗅覺改善中并沒有明顯差異[11]。同時Jiang等[12]研究指出短期使用阿莫西林克拉維酸鉀與安慰劑相比，在改善鼻竇炎癥狀和鼻內(nèi)鏡評分中并沒有明顯的差異。此外，根據(jù)閱讀相關(guān)的文獻顯示，與安慰劑相比，在治療慢性鼻竇炎中長期使用大環(huán)內(nèi)酯藥物并沒有觀察到明顯的差異。同時，EPOS2020指導小組根據(jù)現(xiàn)有的研究薈萃分析指出，根據(jù)目前研究尚不確定使用長期抗生素治療是否會對成人慢性鼻竇炎患者的預(yù)后產(chǎn)生影響[1]。

現(xiàn)有的證據(jù)尚不能確定抗生素的使用對成人慢性鼻竇炎預(yù)后的影響，但卻常有報道提出抗生素引起胃腸道不良反應(yīng)的現(xiàn)象，如腹瀉及食欲不振等。除此之外，由于細菌對抗生素多重耐藥性的出現(xiàn)，建議臨床上應(yīng)減少抗生素的使用。

3.1.2 全身糖皮質(zhì)激素 全身糖皮質(zhì)激素的使用可快速減輕術(shù)腔炎癥反應(yīng)，縮小鼻息肉，同時減輕嗅裂區(qū)黏膜水腫，使嗅覺快速改善[1]。全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，特別是術(shù)后，可能與改善慢性鼻竇炎及鼻息肉患者的內(nèi)窺鏡評分和降低復(fù)發(fā)風險密切相關(guān)[13]。根據(jù)EPOS2020指導小組的意見，術(shù)后短期的全身類固醇激素使用對生活質(zhì)量沒有影響，但對于鼻噴激素治療效果不佳患者，每年予1～2個療程的全身激素作為補充治療[1]，可明顯改善患者的臨床癥狀。但是，長期使用全身性糖皮質(zhì)激素可能會導致過多副作用，如股骨頭無菌性壞死、誘發(fā)肥胖、抑制免疫以及眼眶和精神癥狀等，故全身類固醇激素的使用需結(jié)合患者病情綜合考慮。

3.1.3 口服桉檸蒎腸溶軟膠囊 桉檸蒎腸溶軟膠囊是由桃金娘科桉屬、蕓香科桔屬及松科松屬植物的提取物所組成，主要作用于纖毛清除系統(tǒng)，解除纖毛清除系統(tǒng)障礙，堿化黏液，調(diào)整黏液pH值，降低黏液的黏滯度，發(fā)揮β擬交感效應(yīng)，刺激纖毛運動，促進黏液排出及調(diào)節(jié)分泌，恢復(fù)粘液毯比例，保證粘液毯完整和持續(xù)更新，恢復(fù)纖毛清除系統(tǒng)功能，重建整個系統(tǒng)清除防御機制，促進鼻內(nèi)鏡術(shù)后鼻腔黏膜的修復(fù)[14]。因此，功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后，在排除相關(guān)禁忌證后可常規(guī)使用桉檸蒎腸溶軟膠囊來促進術(shù)后術(shù)腔黏膜的恢復(fù)。

3.2 鼻腔局部用藥

3.2.1 鼻用糖皮質(zhì)激素 鼻用糖皮質(zhì)激素被認為是控制術(shù)后鼻竇炎復(fù)發(fā)的標準藥物，常被用于調(diào)節(jié)術(shù)后術(shù)腔黏膜愈合的炎癥階段[15]。據(jù)研究分析指出，長期鼻腔糖皮質(zhì)激素的使用對慢性鼻竇炎患者的治療是安全有效的。功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后常規(guī)給予推薦劑量的鼻噴糖皮質(zhì)激素治療，并不會出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的全身副作用及局部的不良反應(yīng)，如眼內(nèi)壓升高和晶狀體渾濁等[1]，同時又可以減輕術(shù)腔炎癥反應(yīng)、預(yù)防鼻息肉復(fù)發(fā)。鼻用糖皮質(zhì)激素在促進術(shù)后術(shù)腔黏膜愈合中效果良好且不良反應(yīng)小，在鼻內(nèi)鏡手術(shù)后治療中值得大力推廣應(yīng)用。

3.2.2 鼻腔噴霧抗生素及抗真菌性藥物 據(jù)以往觀點認為，功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后術(shù)腔的炎癥反應(yīng)主要是微生物感染所致，鼻腔噴霧抗生素及抗真菌性藥物在功能性鼻內(nèi)鏡術(shù)后管理中具有重要作用[16]。然而，據(jù)現(xiàn)有的臨床研究分析，尚不確定局部抗菌療法是否對成人慢性鼻竇炎預(yù)后產(chǎn)生積極的影響[1]。在抗生素耐藥的微生物時代，這兩種療法在功能性性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后的管理上已逐漸被淘汰了。

3.2.3 鼻腔噴霧生物活性化合物 隨著給藥技術(shù)的發(fā)展，除了鼻噴糖皮質(zhì)激素及抗生素的使用外，鼻腔噴霧還可用于輸送具有生物活性的化合物，如細胞外基質(zhì)、凝血級聯(lián)成分等。Nyman等[17]通過體外皮膚創(chuàng)傷愈合模型證實了細胞外基質(zhì)透明質(zhì)酸可以促進黏膜再上皮化。此外，Manuele[18]研究表明，鼻腔內(nèi)霧化使用透明質(zhì)酸鈉可以促進功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后術(shù)腔黏膜的恢復(fù)，同時保持患者在整個黏膜恢復(fù)過程中的舒適感。此外，相關(guān)的研究同時表明，通過鼻腔噴霧的給藥方式將凝血級聯(lián)成分輸送至術(shù)腔黏膜中可減少術(shù)后出血及血腫的形成，促進術(shù)腔黏膜的愈合[19]。除此之外，Yu等[20]一項前瞻性研究顯示，術(shù)后術(shù)腔中使用纖維蛋白噴霧劑后，可以減少術(shù)腔內(nèi)的出血、血痂及干痂形成、粘連、肉芽組織、感染及竇口狹窄等，同時可以提高患者的舒適度。隨著技術(shù)的發(fā)展，越來越多物質(zhì)可通過鼻腔噴霧促進鼻腔黏膜恢復(fù)。但是相關(guān)的臨床研究相對來說仍較少，確切的臨床效果可能仍需更多的臨床研究提供數(shù)據(jù)支持。

3.3 鼻腔填塞 功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后鼻出血是影響術(shù)腔黏膜愈合的一個重要因素，鼻腔填塞主要是通過壓迫術(shù)腔止血、防止術(shù)腔粘連來促進術(shù)后術(shù)腔黏膜愈合的一種治療手段。鼻腔填塞物可以分為可吸收和不可吸收兩種，可吸收的鼻腔填塞物的出現(xiàn)，一定程度上減少了不可吸收材料拔除過程中所造成的鼻腔黏膜二次損傷，同時起到更好的防粘連和止血的效果。隨著醫(yī)學生物材料的發(fā)展，鼻腔填塞已經(jīng)被改造成不單單具有防止粘連和壓迫止血的功能，而且具有了鼻腔輸送藥物的功能。據(jù)文獻[21-22]表明，與生理鹽水浸泡的填充物相比，糖皮質(zhì)激素藥物洗脫和抗生素藥物洗脫的生物可吸收填充物在術(shù)后術(shù)腔黏膜愈合過程和患者滿意度方面都有顯著的改善。糖皮質(zhì)激素緩釋支架會隨之時間推移緩慢釋放激素，不但減低藥物全身暴露的風險，又減少了對患者日常給藥的依賴。與對照組相比，藥物緩釋支架的安全性也得到了充分的證實。然而另一份薈萃分析顯示[1]，與安慰劑相比，糖皮質(zhì)激素洗脫支架、間隔物和敷料術(shù)后術(shù)腔放置對患者主觀的生活質(zhì)量并無明顯影響，但對于客觀的Lund-Kennedy評分具有顯著影響而且可能還與藥物的作用時間及其濃度呈正相關(guān)，根據(jù)目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素藥物支架的研究，EPOS2020指導小組并不建議術(shù)后術(shù)腔內(nèi)立即使用糖皮質(zhì)激素洗脫植入物[1]。目前而言，糖皮質(zhì)激素藥物支架在功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后的使用尚無明確的定論，況且它價格不菲，因此，在鼻內(nèi)鏡手術(shù)后是否應(yīng)該立即植入糖皮質(zhì)激素支架仍需要更大范圍的研究，包括長期的安全評估。

3.4 鼻腔清理 鼻竇黏膜干痂和血塊形成的過程通常被認為與功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后暴露的鼻竇黏膜失水有關(guān)，阻斷進入鼻腔的氣流可明顯減少術(shù)后結(jié)痂和粘連的發(fā)生[23]。功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后大量痂皮和血凝塊可截留黏液，引起鼻竇再次感染。此外，舊血本身是細菌的良好培養(yǎng)基，結(jié)痂還可成為形成瘢痕的橋梁，導致術(shù)后鼻腔阻塞和中鼻道粘連形成[9]。去除舊血、鼻腔分泌物、不吸收的填充物和裸露的碎骨片可以減少炎癥刺激及造成瘢痕的框架[24-25]。但是，鼻腔的清理不可避免地會造成黏膜二次損傷，從而延遲術(shù)腔黏膜愈合過程。因此，術(shù)后過于頻繁的術(shù)腔清理并不利于術(shù)后術(shù)腔黏膜的恢復(fù)。Kim等[23]研究表明，功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后睡眠時及吃飯時使用棉球填充鼻腔持續(xù)28 d可明顯減少結(jié)痂和粘連的形成，減少術(shù)后清創(chuàng)時的疼痛和縮短清理時間，促進術(shù)后早期術(shù)腔黏膜的愈合。功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后鼻腔清理是必要的，鼻內(nèi)鏡手術(shù)后可常規(guī)給予棉球前鼻孔填塞，減少術(shù)后術(shù)腔分泌物及干痂的形成，從而縮短鼻腔清理時間及減輕疼痛，促進創(chuàng)面愈合。

3.5 鼻腔沖洗 鼻腔沖洗可以清理鼻腔中的黏液、結(jié)痂，增強纖毛擺動，破壞和清除抗原、生物膜和炎性介質(zhì)等，改善鼻腔生理環(huán)境，改善鼻腔黏膜功能。此外，生理鹽水還可以作為藥物的載體，提供足夠的容量將藥物輸送至術(shù)腔黏膜處[1]。研究表明，鹽溶液的組成成分與鼻腔沖洗的效果密切相關(guān)。鼻腔沖洗液中加入鈉和氯等離子可以促進上皮細胞的完整性和功能[26]。此外，添加鎂離子，還可通過直接抑制5-脂氧合酶、促進細胞修復(fù)和限制炎癥。同時，鎂離子還可以起到抑制嗜酸性粒細胞的作用，減少炎癥因子的分泌，從而促進術(shù)后術(shù)腔黏膜的恢復(fù)。臨床上鼻腔沖洗液類型眾多，如生理鹽水、高滲鹽水、乳酸林格氏液、海鹽水等。有研究顯示，高滲鹽水鼻腔沖洗并未取得比等滲溶液沖洗更好的效果[1]。但是，Low等[27]研究表明，在術(shù)后鼻腔沖洗液中，乳酸林格氏液沖洗比等滲和高滲鹽水沖洗效果更佳。鼻腔沖洗已被證實可以促進術(shù)后術(shù)腔黏膜的轉(zhuǎn)歸，在所有沖洗液中，乳酸林格氏液似乎更值得推廣。

3.6 蜂膠 一項對大鼠模型和鼻部黏膜損傷的研究顯示，蜂膠的使用可減輕鼻黏膜傷口的炎癥反應(yīng)和增強黏膜愈合效果，同時還可以起到保護鼻黏膜中的杯狀細胞和纖毛的作用[28]。然而，有研究表明，在生理鹽水鼻腔沖洗或噴霧中添加蜂蜜與安慰劑組相比并沒有明顯的相關(guān)差異[29-31]。故蜂膠在功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)后是否可促進術(shù)后鼻腔黏膜恢復(fù)及減輕術(shù)腔的炎癥反應(yīng)可能仍需更多研究加以論證。

3.7 木糖醇 木糖醇是一種低碳糖醇，它降低了呼吸道表面液體的鹽濃度，通過破壞葡萄糖細胞壁運輸和細胞內(nèi)糖酵解，抑制細菌生長，從而改善先天免疫系統(tǒng)，預(yù)防氣道感染[1]。根據(jù)相關(guān)的研究表明，與生理鹽水相比，木糖醇在減少術(shù)后患者主觀的SNOT-22評分及總癥狀視覺模擬評分中具有明顯的優(yōu)勢[32-33]。

3.8 木葡聚糖 木葡聚糖是一種天然多糖，具有“粘蛋白樣”分子結(jié)構(gòu)和黏膜黏附特性，能夠減少細菌的黏附和侵襲[34]。Passali等[35]研究表明，木葡聚糖噴鼻劑與生理鹽水相比，木葡聚糖噴鼻劑可顯著減少鼻腔癥狀和體征。與生理鹽水相比，木糖醇和木葡聚糖在改善術(shù)腔黏膜恢復(fù)中效果更為顯著。因此，臨床上值得推廣運用來促進術(shù)后術(shù)腔黏膜的恢復(fù)，減低手術(shù)復(fù)發(fā)率，提高患者的生活質(zhì)量。

3.9 姜黃素 黏膜的氧化損傷和炎癥反應(yīng)常被認為是慢性創(chuàng)面不愈合的主要因素。姜黃素是一種具有消炎和清除自由基功能的天然多酚類抗氧化劑化合物，同時又具有抗感染，抗炎和抗氧化特性，已被證明是一種良好的促進傷口愈合新方法[36-37]。Gokhan等[38]的大鼠鼻損傷模型研究表明姜黃素可以明顯的減輕鼻腔黏膜的炎癥反應(yīng)，顯著加速了傷口愈合。

3.10 組織工程和再生醫(yī)學 組織工程是通過干細胞、仿生支架和生物活性分子三個要素的組合來實現(xiàn)組織修復(fù)和再生。Kavuzlu等[39]通過兔鼻腔黏膜損傷模型，將脂肪來源的間充質(zhì)干細胞或干細胞薄片植入鼻黏膜中的研究發(fā)現(xiàn)，兩者均可提高兔鼻腔黏膜的愈合能力。其次，Rabiatul等[40]利用表面功能化技術(shù)研究表明，組織支架能夠支持呼吸道上皮細胞附著，促進細胞增殖。除此之外，細胞分泌的生長因子、條件培養(yǎng)基等在再生醫(yī)學方面也是一個充滿期待研究方向。比如神經(jīng)生長因子及胰島素生長因子已被報道能促進手術(shù)后上皮愈合[41-42]。

4 展望

隨著醫(yī)學的進展及人們對鼻腔黏膜愈合的認識不斷加深，在鼻腔黏膜創(chuàng)傷后處理方面，許多干預(yù)措施都有所創(chuàng)新并在鼻腔黏膜創(chuàng)傷愈合中取得了良好的效果。除了保守治療外，組織工程及再生醫(yī)學在促進鼻腔黏膜恢復(fù)過程中提供了巨大潛能，但仍需要進行嚴格的臨床試驗去加以驗證。

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（收稿日期：2020-12-14） （本文編輯：田婧）