養(yǎng)陰益氣解毒方配合靶向藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察*

肖曉敏 彭玲珍 洪禹霖 付先鋒

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)。2018年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署發(fā)布的報(bào)告顯示：2018年全球肺癌新發(fā)病例預(yù)測(cè)約209萬(wàn)例，死亡病例預(yù)測(cè)約176萬(wàn)例，分別占惡性腫瘤新發(fā)病例及死亡病例的11.6%及18.4%，居全球惡性腫瘤的第1位[1]。肺癌按照組織學(xué)分類可分為非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)，其中NSCLC約占肺癌的80%～85%。早期手術(shù)切除是目前非小細(xì)胞肺癌首選的治療方法，但多數(shù)NSCLC患者在確診時(shí)已是中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。隨著個(gè)體化治療的發(fā)展，靶向藥物表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)已成為EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的首選治療手段，其代表藥物主要有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼及奧希替尼等[2]。然而在靶向治療過(guò)程中不同程度地出現(xiàn)皮疹、腹瀉、白細(xì)胞下降等毒性和不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至有部分患者接受靶向藥物治療一段時(shí)間后出現(xiàn)耐藥，一般為8～14個(gè)月，表現(xiàn)為疾病繼續(xù)進(jìn)展，而導(dǎo)致藥物減量或終止治療[3]。

肺癌在中醫(yī)病屬“肺積”“咳嗽”“胸痛”等范疇，是整體性疾病的局部表現(xiàn)，多因氣陰兩虛、癌毒內(nèi)蘊(yùn)而成，病性表現(xiàn)為整體屬虛、局部為實(shí)，治療當(dāng)以扶正祛邪為原則。而中醫(yī)藥治療腫瘤歷史悠久，現(xiàn)代大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)中醫(yī)藥辨證治療肺癌療效確切，在改善腫瘤患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期等方面發(fā)揮巨大作用[4,5]。結(jié)合文獻(xiàn)資料及臨床實(shí)踐總結(jié)，本課題組認(rèn)為中西結(jié)合治療晚期肺癌更具有優(yōu)勢(shì)。因此，本項(xiàng)目研究擬通過(guò)觀察養(yǎng)陰益氣解毒方對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者靶向治療過(guò)程的影響，并從不良反應(yīng)、生活質(zhì)量以及療效評(píng)價(jià)等角度評(píng)價(jià)中醫(yī)治療是否可減輕靶向治療的毒副反應(yīng)，提高腫瘤的疾病控制率，減少靶向治療的耐藥，以期為完善中西醫(yī)結(jié)合治療晚期肺癌提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料90例均為江西中醫(yī)藥附屬醫(yī)院2017年1月—2019年6月門診或住院部收治的 NSCLC患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組。對(duì)照組45例，其中男性18例，女性27例；年齡32～79歲，平均(59.36±1.57)歲；TNM分期：Ⅲa期5例，Ⅲb期15例，Ⅳ期25例；病理分型：鱗癌3例，腺癌38例，鱗腺癌4例。觀察組45例，其中男性19例，女性26例；年齡33～78歲，平均(58.78±3.25)歲；TNM分期：Ⅲa期7例，Ⅲb期15例，Ⅳ期23例；病理分型：鱗癌2例，腺癌40例，鱗腺癌3例。2組一般資料的性別、年齡、分期、病理分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照2017年第八版國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[6]診斷為III～I(xiàn)V期的 NSCLC患者，并經(jīng)組織病理或體液細(xì)胞學(xué)檢查診斷為EGFR基因突變陽(yáng)性。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]擬訂為氣陰兩虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)影像學(xué)檢查有客觀可測(cè)量的病灶。②年齡18～80歲，心、肝、腎等主要器官功能正常，一般狀況評(píng)分KPS評(píng)分[8]>50分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。③近1個(gè)月內(nèi)未接受其他抗癌治療，自愿接受本治療方案的患者。④知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)僅有不可測(cè)量的病灶，如癌性淋巴管炎等；依從性差的患者。

1.5 治療方法對(duì)照組給予單純靶向治療，即對(duì)照組患者在治療過(guò)程服用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺峄驃W希替尼等靶向藥物。藥物服用方法及服用劑量均參照各藥品說(shuō)明書(shū)。觀察組給予靶向治療聯(lián)合中藥治療，即觀察組患者在對(duì)照組療法基礎(chǔ)上同時(shí)配合服用中藥治療。中藥湯劑治以益氣養(yǎng)陰解毒為法，具體方藥為：太子參15 g，黃精15 g，懷山藥15 g，茯苓15 g，薏苡仁15 g，白術(shù)10 g，天葵子10 g，紫花地丁10 g，生地黃10 g，赤芍10 g。用法：水煎服，每日1劑，分早、晚2次服用。治療過(guò)程每月隨訪1次，至病情進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性和不良反應(yīng)時(shí)停藥。

1.6 觀察指標(biāo)①2組患者的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：包括皮疹、腹瀉、白細(xì)胞下降等，參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為0到IV度進(jìn)行評(píng)價(jià)，見(jiàn)表1。2組患者的生活質(zhì)量評(píng)估：采用歐洲癌癥研究治療組織(EORTC)制定的生活質(zhì)量量表QLQ-C30(中文版)進(jìn)行評(píng)價(jià)[9](其中功能領(lǐng)域和總體健康狀況評(píng)分與生活質(zhì)量呈正比，癥狀域評(píng)分與生活質(zhì)量呈反比)。2組患者的療效評(píng)定：按照實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))[10]中指定的內(nèi)容分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%，總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。每月隨訪1次，連續(xù)隨訪觀察1年，比較2組患者的近期療效及無(wú)進(jìn)展生存期。

表1 WHO抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 2組患者不良反應(yīng)比較觀察組患者治療后常見(jiàn)不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、白細(xì)胞下降的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表 2。

表2 2組患者治療后藥物不良反應(yīng)比較 (例，%)

2.2 2組患者生活質(zhì)量比較靶向藥物聯(lián)合中藥湯劑治療后觀察組患者 EORT CQLQ-C30量表評(píng)分中功能領(lǐng)域和整體生活質(zhì)量評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而癥狀領(lǐng)域評(píng)分中，觀察組除食欲喪失外(P=0.519)，其余癥狀評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，該評(píng)分表的結(jié)果表明觀察組較對(duì)照組生活質(zhì)量明顯提高。見(jiàn)表 3。

表3 2組患者治療后 EORT CQLQ-C30量表評(píng)分比較 (例，

2.3 2組患者療效比較觀察組患者的疾病控制率91.1%(41/45)、治療總有效率73.3%(33/45)均高于對(duì)照組75.6%(34/45)、48.9%(22/45)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者臨床評(píng)估大部分為部分緩解狀態(tài)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療后近期療效比較 (例，%)

2.4 2組患者無(wú)進(jìn)展生存期比較觀察組的無(wú)進(jìn)展生存期平均值為(11.28±3.932)個(gè)月，對(duì)照組的無(wú)進(jìn)展生存期平均值為(8.77±2.608)個(gè)月，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.677，P<0.05)。

3 討論

隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的發(fā)展，非小細(xì)胞肺癌的治療已步入精準(zhǔn)治療時(shí)代，目前EGFR-TKI靶向藥物已被廣泛應(yīng)用于EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的治療[11]。然而，靶向藥物治療的過(guò)程不免帶來(lái)不良反應(yīng)，甚至產(chǎn)生獲得性耐藥。因此，如何使用中醫(yī)藥降低靶向藥物的不良反應(yīng)及減少靶向治療耐藥，成為中西醫(yī)結(jié)合治療晚期肺癌的熱點(diǎn)研究問(wèn)題。史國(guó)軍等[12]曾收集20個(gè)臨床試驗(yàn)共1235例患者，評(píng)價(jià)中藥聯(lián)合吉非替尼的臨床療效和安全性，表明中藥聯(lián)合吉非替尼治療中晚期肺癌，對(duì)比單純吉非替尼治療顯示出療效更優(yōu)的趨勢(shì)。

從臨床來(lái)看，EGFR-TKI靶向治療的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、神疲盜汗、煩躁、口干等，舌脈主要表現(xiàn)為舌質(zhì)紅少苔、脈細(xì)數(shù)等[13,14]。神疲盜汗、煩躁、口干，舌質(zhì)紅少苔，脈細(xì)數(shù)等為氣陰兩虛的表現(xiàn)，皮疹主要為濕熱毒蘊(yùn)的表現(xiàn)；而濕熱下迫則可表現(xiàn)為腹瀉。黃曉明等[15]也曾提出熱毒傷陰、余毒未凈為晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療后的主要病機(jī)特點(diǎn)。由此可見(jiàn)，肺癌患者EGFR-TKI靶向治療后，病機(jī)已轉(zhuǎn)化為氣陰兩虛、濕熱毒結(jié)。因此，根據(jù)晚期肺癌靶向治療后的病機(jī)特點(diǎn)，本研究擬定養(yǎng)陰益氣解毒方，其中太子參補(bǔ)益氣陰為君藥；黃精助太子參益氣養(yǎng)精之效，為臣藥，佐以懷山藥、白術(shù)、茯苓、薏苡仁健脾滲濕，天葵子、紫花地丁清利濕熱解毒，生地黃、赤芍清血分之熱毒等。諸藥合用，共奏養(yǎng)陰益氣、清熱解毒祛濕之功。

本研究結(jié)果顯示，養(yǎng)陰益氣解毒方采用扶正與祛邪相結(jié)合的原則，不僅可減少靶向治療所致皮疹、腹瀉等癥狀的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，配合靶向治療使用，還可提高晚期肺癌的療效，延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，從根本上改善患者的預(yù)后。養(yǎng)陰益氣解毒湯與分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察表明其安全性及有效性均高于單純靶向治療組，取得了較好的療效。但本研究尚存在不足之處，如納入病例數(shù)量有限，研究時(shí)間較短，上述結(jié)論值得進(jìn)一步行多中心、大樣本的前瞻性臨床研究探討，為完善晚期肺癌的綜合治療開(kāi)辟一條新的途徑。