免疫檢查點抑制劑相關眼部毒性:全球文獻病例統(tǒng)計分析

呂琛 焦甲勛 杜雪亭 朱小麗

目前免疫檢查點抑制劑(ICIs)根據抑制的檢查點的不同分為3類：細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)抑制劑、程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑及程序性死亡配體-1(PD-L1)抑制劑。ICIs的作用機制為通過抑制相應的免疫檢查點阻斷腫瘤的免疫逃逸途徑，促進機體免疫系統(tǒng)對腫瘤的應答，從而殺傷腫瘤細胞。與傳統(tǒng)化學治療藥物不同，由于ICIs的獨特的作用機制，用藥后會導致特殊的不良反應即免疫相關不良反應(irAE)。irAE累及的器官或系統(tǒng)常見者為皮膚、消化道、肺、肝臟及內分泌系統(tǒng)，少見者為神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心臟及眼[1-6]。目前,國內并未見ICIs相關眼部毒性的案例報道，人們對于這方面的認識可能存在一些不足。國外研究報道，伊匹單抗的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中眼部irAE的發(fā)生率為1.3%，其中嚴重者為0.4%，可表現為葡萄膜炎、結膜炎等[7]。本文主要通過文獻檢索的方法收集ICIs相關眼部毒性的病例進行分析，以期為臨床提供一些參考。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象通過文獻檢索的方法收集所有符合納入標準的ICIs所致眼部毒性的患者。

1.2 方法以“immune checkpoint inhibitors、cytotoxic T lymphocyte associated protein、programmed cell death protein 1、programmed death-ligand 1、Ipilimu-mab、 Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Avelu-mab、Durvalumab、Sintilimab、Toripalimab、Camrelizu-mab、Tislelizumab、Atezolizumab、immune-related adverse eventocular toxicities、eye、eyelid、ocular adnexa、cornea、conjunctiva、uvea、iris、 ciliary body、choroid、 retina and Optic nerve”為檢索詞,在PubMed、Embase、Science Direct數據庫中進行檢索，以“免疫檢查點抑制劑、CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、伊匹單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、度伐利尤單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、阿替利珠單抗、免疫相關不良事件、眼毒性、眼、眼瞼、眼附件、角膜、結膜、葡萄膜、虹膜、睫狀體、脈絡膜、視網膜、視神經”為檢索詞,在中國知網、萬方和維普數據庫中進行檢索，截止日期為2020年12月31日。納入標準：(1)患者具有明確與ICIs用藥相關的眼部疾病或癥狀，除外ICIs導致的甲狀腺相關眼病及由于損傷其他系統(tǒng)導致的眼部癥狀。(2)原患疾病、眼部毒性發(fā)生情況、處置及轉歸等臨床資料相對完整。病例收集完成后，從文獻中提取患者的性別、年齡、原患疾病、用藥情況、眼部毒性的表現形式和發(fā)生時間、治療方法及轉歸、是否繼續(xù)用藥等資料，對所有收集到的數據進行描述性統(tǒng)計分析。

2 臨床表現

國內未檢索到相關文獻，本次入選的國外文獻共44篇，涉及眼部毒性病例77例，其相關臨床資料見表1。77例中男41例，女36例；年齡24～92歲，中位年齡61歲。原發(fā)疾病涉及黑色素瘤50例，非小細胞肺癌12例，肺腺癌3例,腎癌4例，小細胞肺癌2例，非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、皮膚鱗癌、前列腺癌、左下頜腺癌各1例。涉及ICIs 5種，應用伊匹單抗者23例，納武利尤單抗20例，帕博利珠單抗(PD-1抑制劑)19例，伊匹單抗(CTLA-4抑制劑)+納武利尤單抗(PD-1抑制劑)聯(lián)合應用9例，阿特珠單抗(PD-L1抑制劑)4例，度伐利尤單抗(PD-L1抑制劑)2例。大多數患者出現眼部癥狀就診，但是有3例患者是通過眼部評估檢查發(fā)現的。眼部毒性的表現形式包括葡萄膜炎、視網膜病變、角膜炎、眼眶炎、干眼癥、炎癥性眼病、結膜炎、鞏膜炎、眼瞼炎、視盤炎、玻璃體炎、視神經炎、小柳原田綜合征(VKH綜合征)等。眼部毒性所發(fā)生的用藥周期跨度較大，從用藥后1個周期至50個周期。關于眼部毒性的治療措施中6例患者未給予特殊處理，僅進行觀察，51例患者給予局部或全身糖皮質激素(GC)進行治療，其余20例患者給予其他藥物治療。有臨床轉歸描述者51例，其中1例眼部損傷未恢復，50例眼部毒性反應好轉或痊愈，恢復時間為1周～2年。關于后續(xù)的免疫治療，57例患者繼續(xù)接受ICIs治療，而20例患者由于眼部毒性反應而停止原ICIs藥物的應用。

表1 77例ICIs所致眼部毒性患者的臨床資料

續(xù)表1

續(xù)表1

3 討論

3.1 藥物類型與irAE近10年ICIs的應用成為腫瘤治療的新途徑，主要應用于非小細胞肺癌、黑色素瘤、頭頸部鱗癌、腎癌等的治療，能夠提高患者生存率及延長無進展生存期[8]。目前的ICIs主要是通過阻斷 PD-1、PD-L1 及 CTLA-4 信號通路，恢復機體T 細胞的增殖和效應能力，從而識別和清除免疫逃逸的腫瘤細胞。目前FDA批準的ICIs共7種：CTLA-4 抑制劑伊匹單抗，PD-1抑制劑納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、伐利尤單抗、阿特珠單抗、阿維單抗。ICIs能夠激活免疫系統(tǒng)達到抗腫瘤的作用，但是同時也可能導致正常的組織出現自身免疫反應。臨床研究數據顯示，約90%使用CTLA-4抑制劑和70%使用PD-1/PD-L1抑制劑的患者發(fā)生不同等級的irAE[9-10]。通過統(tǒng)計分析所有納入的病例資料，我們發(fā)現CTLA-4抑制劑及PD-1抑制劑導致眼部irAE的病例數較多，而PD-L1抑制劑發(fā)生該毒性反應的病例數較少。從目前的研究來看，CTLA-4抑制劑所導致的irAE發(fā)生的頻率和嚴重程度均較PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑高[1-6]，可能是由于兩種類型的藥物作用的淋巴細胞的亞型和位置不同導致的，CTLA-4抑制劑主要抑制淋巴組織中T細胞激活的早期階段，能夠產生廣泛的免疫反應，而PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑主要作用于腫瘤微環(huán)境[11]。雖然PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路而起作用，但是PD-1抑制劑為IgG 4亞類，PD-L1抑制劑為IgG1亞類，由于分子結構不同，不良反應的發(fā)生情況也不同[12]。一項薈萃分析中將ICIs的總體安全性從高到低排序為：阿特珠單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗和伊匹單抗[13]。Lin等[14]、Pillai等[15]以及Khunger等[16]的研究提示，PD-L1組患者的3～5級結腸炎的風險和肺炎風險均較PD-1組患者低，可能是PD-L1抑制劑僅能阻礙PD-1與PD-L1分子的結合，而PD-1抑制劑則既能阻礙PD-1與PD-L1分子的結合，也能干預PD-1與PD-L2分子的結合，因此，不良反應發(fā)生的風險高。涉及到眼部的irAE很罕見，據報道，CTLA-4的眼部irAE 的發(fā)生率小于1%[17]；Zimmer等[18]報道，接受PD-1抑制劑(納武利尤單抗或帕博利珠單抗)治療的患者中眼部irAE的發(fā)生率為1.6%。ICIs眼部毒性的發(fā)生率是否與藥物的分子結構不同存在聯(lián)系，還需要進一步證實。

3.2 眼部irAE的發(fā)生及轉歸納入的患者中，眼部irAE表現形式多樣，嚴重程度不一，時間跨度大，范圍廣泛，表現最多的是各種類型葡萄膜炎，包括前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎以及特殊類型的葡萄膜炎(VKH綜合征)。VKH綜合征是一種針對黑色素細胞抗原的自身免疫性疾病，主要表現為葡萄膜炎，伴有腦膜刺激征、聽力障礙、白癜風等，可導致不可逆的視力喪失。而有研究報道，伊匹單抗導致的眼部irAE最常見的為葡萄膜炎，帕博利珠單抗治療后葡萄膜炎發(fā)生率也較其他眼部irAE高[19]。相關研究結果顯示，CTLA-4、PD-1、PD-L1通路可能參與自身免疫性葡萄膜炎的發(fā)病機制，表達降低或者缺乏可能導致發(fā)病[20-22]。通過統(tǒng)計分析我們還發(fā)現，PD-L1抑制劑導致的6例眼部irAE中有4例為干眼，PD-L1表達下調，是導致干眼發(fā)生發(fā)展的重要因素[23]。眼部irAE還表現為視網膜病變、角膜炎、眼眶炎、結膜炎、鞏膜炎、眼瞼炎、視盤炎、玻璃體炎、視神經炎等。大多數眼部irAE通過有針對性的治療，如局部、眼周和全身皮質類固醇治療與人工淚液治療，得到很好的控制，一般不需要停止ICIs的使用。但是3例患者眼部irAE在眼部評估時發(fā)現，1例患者眼部損害沒有得到控制，20例患者選擇中斷后續(xù)的免疫治療。ICIs可引起眼部irAE，在開始治療前患者接受常規(guī)的眼部檢查是十分必要的，可以及早發(fā)現和明確眼部irAE的診斷[24]。隨著ICIs應用的越來越廣泛，醫(yī)生能夠識別這些藥物相關副作用是很重要的。當看到有新的眼部癥狀的癌癥患者時，irAE應包括在鑒別診斷中，醫(yī)生和患者之間有效、開放的溝通至關重要。停藥后是否繼續(xù)使用ICIs還存在很大爭議[25]，重新啟動可能會導致眼部irAE的重新出現[26]，因此，要謹慎開始，并在使用過程中密切觀察。

3.3 GC與ICIsICIs能夠激活及增強機體的免疫功能，主要是T細胞系統(tǒng)。而GC則對該免疫系統(tǒng)存在負性調節(jié)作用[27-29]。irAE的本質是免疫損傷及炎癥反應，治療這類疾病的基礎是GC抑制異常激活的免疫反應。但是目前臨床上關于GC對機體的免疫抑制作用是否會影響ICIs的療效存在爭議。腫瘤患者在接受ICIs治療的過程中，可能會存在使用GC治療的情況。例如，免疫聯(lián)合紫杉類藥物化學治療前需要地塞米松進行預處理、腦轉移的治療，或者在ICIs治療之后，GC常用于較嚴重的irAEs的治療。有研究[30]報道，在啟動ICIs治療30 d內使用GC能夠降低ICIs的治療效果，但是另一些研究[31-33]發(fā)現，GC用于irAEs的治療并不會顯著影響患者的總生存期和無進展生存期。由此推測，GC在ICIs治療的不同階段使用可能對療效的影響存在差異。Arbour等[34]納入了2個中心的640例非小細胞肺癌患者進行研究結果顯示，在啟動ICIs治療30 d內接受不低于每天10 mg潑尼松當量的GC，將顯著降低非小細胞肺癌患者的療效獲益、總生存期和無進展生存期。同時一項納入歐洲六個中心的1025例晚期非小細胞肺癌患者的研究結果顯示，ICIs治療初持續(xù)的激素暴露顯著降低了晚期非小細胞肺癌患者的無進展生存期及總生存期[35]。但是Ricciuti等[36]的研究得出相反的結論，除外患者自身合并的其他預后不良因素的干擾，持續(xù)基線GC用藥并不會顯著影響ICIs的療效獲益。一些研究對于在ICIs治療早期，短期激素進行化學治療前預處理是否安全也進行了探討。一項關于帕博利珠單抗聯(lián)合化學治療組與單純化學治療組的隨機對照臨床研究顯示，雖然兩組患者均在化學治療前進行GC預處理，但是帕博利珠單抗聯(lián)合化學治療組的療效獲益更佳[37]。多項臨床試驗研究發(fā)現[38-40]，雖然化學治療預處理使用了GC，免疫聯(lián)合化學治療與單純化學治療晚期非小細胞肺癌均顯著改善了患者總生存期和無進展生存期，從側面證實GC用于化學治療前預處理可能并不會影響ICIs的療效獲益。有學者對于GC治療 irAEs的安全性的初步研究結果表明，治療劑量的GC治療irAEs對ICIs抗腫瘤療效無顯著的抑制作用[41]。irAEs的出現表明機體免疫系統(tǒng)已經被激活，出現了攻擊正常組織的情形，GC的使用能夠使機體免疫系統(tǒng)處于一種平衡狀態(tài)，但是不降低ICIs的療效。另外，有研究表明[42]，地塞米松僅對于未致敏的原始T細胞的增殖有抑制作用，而對于經抗原激活后的T細胞亞群并無抑制作用，也就是說在免疫系統(tǒng)被激活后，GC對T細胞的副作用會很小。不過，目前針對GC用于irAEs治療是否影響療效的評價研究中納入的均為irAEs患者，然而有研究[43-44]表明， irAEs的發(fā)生可能提示更佳的抗腫瘤效果，我們也應該考慮GC對ICIs治療的負面影響是否會被irAEs所伴隨的療效獲益掩蓋。

綜上所述，在ICIs治療的不同階段使用GC對患者療效的影響不同，化學治療前的預處理及irAEs的治療時使用激素相對安全，對療效影響并不顯著。對于持續(xù)基線使用GC是否對ICIs的療效存在影響還存在爭議。目前，這方面的研究均是回顧性分析，可能存在偏倚，更明確的研究結論需要進行前瞻性研究來論證。