血小板來源的細(xì)胞外囊泡與疾病的研究進(jìn)展

李嬋娣?陳煜森?馬曉瑭?許小冰?李嘉輝

【摘要】血小板是從巨核細(xì)胞釋放的小而無核的細(xì)胞，主要功能是止血，調(diào)節(jié)炎癥，促進(jìn)血栓形成，促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)免疫等，血小板活化是其發(fā)揮作用的關(guān)鍵，研究表明這些功能與血小板活化后釋放的細(xì)胞外囊泡有關(guān)。血小板活化后釋放的細(xì)胞外囊泡包括微粒和外泌體，均表現(xiàn)出原細(xì)胞的特性，細(xì)胞外囊泡是一種非均勻的納米級(jí)小泡，攜帶遺傳物質(zhì)（微小RNA、信使RNA等）、酶、蛋白質(zhì)和小分子，介導(dǎo)細(xì)胞通訊。該文就血小板來源的細(xì)胞外囊泡與疾病的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，揭示其作為疾病標(biāo)志物、靶向治療的潛能。

【關(guān)鍵詞】血小板;細(xì)胞外囊泡;微粒;外泌體;疾病

Research progress on platelet-derived extracellular vesicles and diseases Li Chandi， Chen Yusen， Ma Xiaotang， Xu Xiaobing， Li Jiahui. Department of Neurology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524001， China

Corresponding author， Chen Yusen， E-mail： chenyusen925@ 163. com

【Abstract】Platelets are small and non-nucleated cells released from the megakaryocytes， which mainly function to stop bleeding， regulate inflammation， promote thrombosis， accelerate tumor proliferation， invasion and metastasis， and regulate immunity. Platelet activation is the key to its function. Previous studies have shown that these functions are associated with extracellular vesicles released after platelet activation. The extracellular vesicles released after platelet activation， including microparticles and exosomes， also exhibit the characteristics of original cells. Extracellular vesicles are non-uniform nano-scale vesicles that carry genetic materials （miRNA and mRNA， etc.）， enzymes， proteins and small molecules， and mediate cell communication. In this article， relevant studies on the association between platelet-derived extracellular vesicles and diseases were reviewed， aiming to unravel its potential as a disease biomarker and targeted therapy.

【Key words】Platelet;Extracellular vesicle;Microvesicle;Exosome;Disease

血小板是從巨核細(xì)胞釋放的小而無核的細(xì)胞，主要功能是止血，調(diào)節(jié)炎癥，促進(jìn)血栓形成，促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)免疫等，這些功能與血小板活化后釋放的細(xì)胞外囊泡（EV）有關(guān)。本文將就血小板來源的細(xì)胞外囊泡（PEV）與疾病的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，揭示其作為疾病標(biāo)志物、靶向治療的潛能。

一、血小板及PEV概述

1.血小板及其功能

血小板是來源于造血譜系，通過巨核細(xì)胞形成的小而無核的功能復(fù)雜的細(xì)胞。由于沒有核，從形成到從巨核細(xì)胞中分離，血小板的壽命僅限于形成后的5 ～ 7 d。血小板在血管中起重要作用，血小板的主要功能是在生理?xiàng)l件下維持血管的止血功能，在病理?xiàng)l件下形成閉塞性血栓。止血是維持血管完整性和血流調(diào)節(jié)的過程，正常的止血功能可能會(huì)受病理因素影響，導(dǎo)致不受控制的血凝塊形成和動(dòng)脈或靜脈中的血管閉塞。血小板以及內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)凝血蛋白是血管止血和血栓形成的關(guān)鍵介質(zhì)，血栓形成的過程與炎癥密切相關(guān)。此外，血小板還有其他非傳統(tǒng)的功能例如調(diào)節(jié)免疫以及與血管中其他細(xì)胞和組織通訊等，腫瘤的發(fā)生發(fā)展離不開細(xì)胞間的相互通訊作用。血小板與血管中其他細(xì)胞通訊可能是通過微粒實(shí)現(xiàn)的。超過95%的循環(huán)微粒來源于血小板，這些微粒包含遺傳物質(zhì)（微小RNA、信使RNA等）、酶、蛋白質(zhì)和小分子，可以改變或調(diào)節(jié)血管中其他細(xì)胞的功能，進(jìn)一步闡明血小板的這些非傳統(tǒng)功能將有助于描述血小板在體內(nèi)發(fā)揮的廣泛調(diào)節(jié)作用[1-2]。

2. PEV

血小板發(fā)揮作用的關(guān)鍵是血小板的活化。鈣離子載體、凝血酶、膠原蛋白、二磷酸腺苷（ADP）和凝血酶受體激動(dòng)劑、高剪切應(yīng)力、低溫、補(bǔ)體、與外源體表面接觸等均可激活血小板[3-4]。血小板活化后釋放顆粒（血小板含有3種顆粒：α顆粒、δ顆粒和溶酶體顆粒）和PEV，國際細(xì)胞外囊泡學(xué)會(huì)（ISEV）將EV定義為從細(xì)胞釋放的顆粒，這些顆粒由沒有功能核的脂質(zhì)雙層分隔[4]。EV主要有2種不同類型的膜囊泡：直徑100 nm ～ 1 mm的微粒和40 ～ 100 nm的外泌體，大小與多囊泡體和α顆粒中的內(nèi)部囊泡相似[5]。從細(xì)胞表面通過膜出芽形成的是微粒，微粒的形成與磷脂酰絲氨酸在血小板表面外膜小葉上的暴露密切相關(guān)，它為結(jié)合凝血因子Ⅷ、Ⅴa和Ⅹa提供了陰離子表面，這是發(fā)揮止血功能的基礎(chǔ)。EV也可以源于內(nèi)吞性多囊泡體和α顆粒的胞吐作用，內(nèi)部囊泡從細(xì)胞中釋放出來，稱為外泌體。微粒的組成反映了活化后血小板表面的組成物，包括P-選擇素、糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）、血小板整合素αⅡb β3和β1等，但外泌體選擇性地富集了四次跨膜蛋白超家族成員CD63。CD63是許多細(xì)胞類型中晚期胞吞室的標(biāo)志物，存在于血小板溶酶體和致密顆粒中。四次跨膜蛋白可能與細(xì)胞表面蛋白形成復(fù)雜的相互作用、相互協(xié)作，并且可以與整聯(lián)蛋白相互作用，有助于整聯(lián)蛋白的信號(hào)傳導(dǎo)和黏附。例如，CD63參與了嗜中性粒細(xì)胞活化信號(hào)的傳遞，導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附增加。少部分外泌體也包含P-選擇素。由于血小板微粒和外泌體的來源和特定蛋白質(zhì)組成不同，因此它們可能具有不同的功能，外泌體發(fā)揮細(xì)胞外通訊功能，血小板微粒起促凝活性與細(xì)胞內(nèi)通訊作用，可轉(zhuǎn)移其裝載物（胞質(zhì)或膜蛋白，mRNA和非編碼RNA）靶向細(xì)胞，這解釋了PEV在炎癥、血栓形成、免疫調(diào)節(jié)和生物信息傳遞中的部分作用[3-4]。

二、PEV與疾病

1. PEV與炎癥

通過EV分泌和交換生物分子是細(xì)胞通訊的重要機(jī)制，學(xué)者們對(duì)EV在感染、炎癥或血栓形成等中的作用的認(rèn)識(shí)已越來越深入。循環(huán)EV大部分是PEV，PEV優(yōu)先與粒細(xì)胞和單核細(xì)胞結(jié)合，與淋巴細(xì)胞幾乎無相互作用[6]。中性粒細(xì)胞的激活和中性粒細(xì)胞與血小板的連續(xù)相互作用是血栓性炎癥形成的重要因素。PEV可以運(yùn)輸和提供中性粒細(xì)胞激活分子，也可以直接激活中性粒細(xì)胞，并且還可以將P-選擇素和趨化因子遞送到細(xì)胞表面。中性粒細(xì)胞與血小板相互作用是通過黏附分子如P-選擇素和P-選擇素糖蛋白配體1（PSGL-1）以及GPⅠb和巨噬細(xì)胞-1抗原介導(dǎo)的[7]。沉積的PEV主要通過P-選擇素支持流動(dòng)的中性粒細(xì)胞的瞬時(shí)黏附，并在低剪切力的情況下滾動(dòng)[8]。通過PEV將趨化因子CXCL5轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞或通過PEV激活內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子CCL5來實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定黏附。趨化分子CCL5的實(shí)際轉(zhuǎn)運(yùn)更多地依賴于血小板整合素αⅡb β3和連接黏附分子A。在血小板整合素αⅡb β3介導(dǎo)下，滾動(dòng)的白細(xì)胞緊緊黏附在血管壁上，在內(nèi)皮細(xì)胞之間遷移到感染或損傷的區(qū)域[8-10]。PEV的攝取可上調(diào)中性粒細(xì)胞上的CD11b和內(nèi)皮細(xì)胞上的CD54/細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）等活化標(biāo)志物，并在體內(nèi)外增加白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，通過與白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用調(diào)節(jié)炎癥[8]。

中性粒細(xì)胞的促黏附作用很大程度上歸因于PEV中較大的血小板微粒，而非血小板外泌體[8]。血小板微粒的促凝血活性比活化的血小板表面的促凝血活性高100倍，P-選擇素陽性的血小板微粒通過PGSL-1與白細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致白細(xì)胞的活化和滾動(dòng)[9]。 PEV與單核細(xì)胞的結(jié)合是由P-選擇素依賴的黏附啟動(dòng)的，并通過與磷脂酰絲氨酸的結(jié)合而穩(wěn)定。這些相互作用導(dǎo)致血小板黏附受體膜糖蛋白（GP）IBα逐漸轉(zhuǎn)移到單核細(xì)胞，表達(dá)GPIBα的單核細(xì)胞系在固定的von Willebrand因子（vWF）上滾動(dòng)，血小板微?？赡芡ㄟ^GPIB或GPⅡb/Ⅲa與內(nèi)皮表面或內(nèi)皮下基質(zhì)中的vWF相互作用[10-11]。血小板微粒表達(dá)的調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌的趨化因子（RANTES）可刺激單核細(xì)胞分泌CD11a和CD11b，并增加細(xì)胞黏附分子的表達(dá)。此外，它還介導(dǎo)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，促使單核細(xì)胞和活化的血小板向病變區(qū)募集。長時(shí)間的炎性浸潤可促進(jìn)白細(xì)胞和單核細(xì)胞向內(nèi)皮下層遷移，誘導(dǎo)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化[12]。

2. PEV與血管性疾病

血管維持功能的前提是內(nèi)皮的完整和功能正常，在機(jī)械損傷、高膽固醇血癥、吸煙等刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能會(huì)受到不同程度的損傷，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，其形成機(jī)制主要包括對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和平滑肌細(xì)胞的增殖，血小板、炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附程度的增強(qiáng)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，最終導(dǎo)致血栓形成[12-13]。

2.1血小板微粒與血管性疾病

血小板在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用主要是通過血小板微粒來介導(dǎo)的[14]。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷促進(jìn)血小板微粒黏附于血管壁，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡，并募集活化的血小板，分泌血管生成因子，在纖維蛋白存在的情況下，GPⅡb/Ⅲa誘導(dǎo)血小板微粒錨定在內(nèi)皮下基質(zhì)上，以修復(fù)受損的內(nèi)皮細(xì)胞。血小板微粒通過釋放花生四烯酸增加ICAM-1的表達(dá)，介導(dǎo)白細(xì)胞向血管壁的遷移。血小板微粒表面表達(dá)的P-選擇素誘導(dǎo)白細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞募集。血小板微粒的釋放除了增加ICAM-1的產(chǎn)生外，還會(huì)減少一氧化氮的產(chǎn)生。一氧化氮的產(chǎn)生減少這一過程會(huì)加劇血管的炎癥程度，進(jìn)一步損害內(nèi)皮功能，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。血小板微?？梢詫⒋賱?dòng)脈粥樣硬化的RANTES轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，如IL-8、IL-1β、TNF-α和IL-6，進(jìn)一步增強(qiáng)單核細(xì)胞的黏附和浸潤程度，再逐步形成泡沫細(xì)胞[4， 12， 15]。血管生成和平滑肌增殖在動(dòng)脈粥樣硬化級(jí)聯(lián)反應(yīng)中是必需的，而這些過程也是由血小板微粒介導(dǎo)的[14]。血小板微?？梢源龠M(jìn)血管生成，促進(jìn)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、存活、遷移和管狀形成[16]。血小板微?？梢源碳て交〖?xì)胞，使平滑肌從中膜遷移到內(nèi)膜，從而促進(jìn)病變進(jìn)展[15]。研究者在ACS患者中檢測(cè)到高水平的血小板微粒，急性缺血性腦卒中患者的血小板微粒水平也是增高的，在合并血管并發(fā)癥的糖尿病患者中血小板微粒水平也顯著高于正常對(duì)照組[17-19]。

2.2血小板外泌體與血管性疾病

血小板外泌體通過微小RNA-223抑制內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)，從而對(duì)血栓形成起保護(hù)作用[20]。血小板外泌體還可以通過微小RNA抑制血小板衍生生長因子受體β（PDGFR-β）的表達(dá)從而抑制平滑肌細(xì)胞增殖，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化起保護(hù)作用[21]。

有研究者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)藥物治療后，心血管疾病患者體內(nèi)PEV釋放的數(shù)量下降，這提示了PEV在血管疾病的發(fā)展中是起作用的，發(fā)生作用的機(jī)制仍需更多的研究闡明[4]。

三、PEV與腫瘤

研究表明，血小板參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，包括腫瘤生長、腫瘤細(xì)胞滲出和轉(zhuǎn)移，通過保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受宿主免疫系統(tǒng)的侵害，而血小板對(duì)局部和遠(yuǎn)處的腫瘤-宿主相互影響可能是通過分泌的大量血小板微粒和外泌體作用的[22-23]。腫瘤分泌的血小板因子4（PF4）已經(jīng)被證實(shí)可以增加血小板聚集，然后加速新生腫瘤的發(fā)生。癌細(xì)胞還可以通過脫落腫瘤衍生的EV（T-EV）來調(diào)節(jié)血小板的激活，作為對(duì)這些信號(hào)的回應(yīng)，PEV可刺激癌細(xì)胞系表達(dá)有絲分裂原活化蛋白激酶以促進(jìn)增殖，增加基質(zhì)金屬蛋白酶分泌以促進(jìn)侵襲[24]。血小板持續(xù)激活衍生的轉(zhuǎn)化生長因子β通過核因子-κB途徑促進(jìn)了上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程，其特征是上皮細(xì)胞可逆性地轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞，這是一種允許腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)處器官定植的細(xì)胞表型，而這一過程有助于腫瘤起始細(xì)胞的產(chǎn)生，并促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲[25-26]。

體內(nèi)研究表明血小板微粒能夠促進(jìn)原發(fā)腫瘤的生長，刺激血管形成，促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的形成[27]。在大部分惡性腫瘤中，血小板微粒的水平均明顯升高。非小細(xì)胞肺癌患者體循環(huán)中血小板微粒水平升高，血小板微粒能有效地將微小RNA-223導(dǎo)入人肺癌細(xì)胞A549，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞A549的侵襲[28]?？谇击[癌患者體循環(huán)中血小板微粒水平升高，并與口腔鱗癌的臨床分期呈正相關(guān)，血漿和腫瘤組織中IL-6和TNF-α水平均明顯升高，且與體循環(huán)血小板微粒水平升高密切相關(guān)，但血小板微粒在口腔鱗癌的作用和機(jī)制仍未清楚[29]。結(jié)腸癌患者往往伴有凝血活性改變，Ⅲ/Ⅳ期結(jié)腸癌患者體循環(huán)中血小板微粒水平顯著升高，凝血時(shí)間大大縮短，纖維蛋白生成增加，導(dǎo)致了結(jié)腸癌患者的血液處于高凝狀態(tài)，因此血小板微粒是預(yù)防結(jié)腸癌凝血的潛在靶點(diǎn)[30]。血小板微粒水平在黑色素瘤患者的任何階段均顯著升高，各個(gè)階段間無顯著差異，血小板微粒參與了黑色素瘤的發(fā)展，通過陰離子磷脂的存在，特別是磷脂酰絲氨酸和促凝組織因子的存在而參與黑色素瘤相關(guān)的血栓形成，這與顯著的促凝活性相關(guān)[31]。

四、PEV與其他疾病

PEV除了影響炎癥、血管性疾病、腫瘤等，還參與了感染、自身免疫性疾病等疾病過程。在流感和登革熱等感染患者中血小板微粒均升高[13， 32]。中間型單核細(xì)胞是PEV的主要結(jié)合伙伴，分離的單核細(xì)胞制劑中含有的PEV可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞上IgG受體FcgRⅢ（CD16）的表達(dá)，使單核細(xì)胞向CD16單核細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化，這與許多自身免疫性疾病有關(guān)[33]。自身耐受和免疫動(dòng)態(tài)平衡由FOXP31調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）調(diào)控。在刺激下，Treg可能向促炎表型分化，并產(chǎn)生IL-17和（或）IFN-γ。血小板微粒抑制Treg產(chǎn)生IL-17和IFN-γ，并抑制Treg的分化[34]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，在RA患者的關(guān)節(jié)滑液中可檢測(cè)到血小板微粒，而血小板無法進(jìn)入關(guān)節(jié)，提示血小板微?？赡軈⑴c了RA的關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程[35]。

五、結(jié) 語

關(guān)于血小板的止血、血栓形成、促炎、免疫調(diào)節(jié)、參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能已有很多研究，而血小板調(diào)節(jié)這些功能的機(jī)制仍需進(jìn)一步探索，這些疾病的發(fā)展都離不開血小板的作用，PEV也表現(xiàn)出與血小板相似的功能，而PEV參與這些過程的機(jī)制尚未完全清楚。在很多疾病中PEV升高，其可能是預(yù)測(cè)疾病發(fā)展的生物標(biāo)志物。在體外模型中，PEV表現(xiàn)出治療作用，可以改善預(yù)后，體積小的血小板外泌體容易通過各種體內(nèi)屏障，裝載藥物，靶向病灶，從而治療疾病。但生物樣品中PEV的測(cè)量受其體積較小的限制，故研發(fā)檢測(cè)微小顆粒物的設(shè)備十分有必要。PEV在體內(nèi)作用的疾病模型仍然難以建立，且僅限于輸注分離的PEV。影響PEV形成的基因缺陷通常會(huì)導(dǎo)致更普遍的血小板功能缺陷[10]。目前關(guān)于PEV如何參與疾病的機(jī)制還沒有完全清楚，仍需更多的研究闡明，只有明確PEV的作用機(jī)制，才能更好地將其用于疾病的診斷與治療。

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（收稿日期：2020-11-18）

（本文編輯：洪悅民）