阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的對(duì)比研究

黃荏釗?鄭銳年?梁鎮(zhèn)鋒?葉照華?李志雄

【摘要】目的 評(píng)估和比較阿比特龍聯(lián)合潑尼松和多西他賽聯(lián)合潑尼松在治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（nm-CRPC）中的療效和安全性。方法 收集經(jīng)病理證實(shí)的78例nm-CRPC患者資料，其中接受阿比特龍聯(lián)合潑尼松方案治療的39例患者為治療組、接受多西他賽聯(lián)合潑尼松方案治療的39例患者為對(duì)照組。以病灶影像學(xué)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移為主要研究終點(diǎn)，Kaplan-Meier法分析2組患者的無(wú)進(jìn)展生存情況，同時(shí)監(jiān)測(cè)2組治療前后血清前列腺特異性抗原（PSA）水平變化，計(jì)算2組PSA反應(yīng)率，并以原發(fā)病灶客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）作為次要觀察指標(biāo)，觀察2組治療期間3級(jí)或以上不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 治療組18個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為34%、中位無(wú)進(jìn)展生存期12個(gè)月，對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存率為8%、中位無(wú)進(jìn)展生存期9個(gè)月，治療組無(wú)進(jìn)展生存率高于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后，2組患者血清PSA水平均比治療前有不同程度下降，其中治療組血清PSA水平低于對(duì)照組（P均< 0.05）。治療組的PSA反應(yīng)率為69%，高于對(duì)照組的46% （P < 0.05）。治療后，治療組ORR為79%、DCR為92%，對(duì)照組相應(yīng)為56%、74%，治療組的ORR和DCR均高于對(duì)照組（P均< 0.05）。治療過(guò)程中，2組患者均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，但均無(wú)發(fā)生需停藥情況， 2組患者3級(jí)及以上主要不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論 阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療nm-CRPC的效果優(yōu)于多西他賽聯(lián)合潑尼松，可考慮作為國(guó)人nm-CRPC治療策略的其中一個(gè)選擇。

【關(guān)鍵詞】非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌;阿比特龍;多西他賽;療效;不良反應(yīng)

Comparison of efficacy and safety of combination of abiraterone and prednisone in treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer Huang Renzhao， Zheng Ruinian， Liang Zhenfeng， Ye Zhaohua， Li Zhixiong. Department of Urology， Dongguan Peoples Hospital， Dongguan 523000， China

Corresponding author， Zheng Ruinian， E-mail： 2857311978@ qq. com

【Abstract】Objective To evaluate and compare the efficacy and safety between the combination of abiraterone and prednisone and the combination of docetaxel and prednisone in the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer （nm-CRPC）. Methods Clinical data of 78 patients pathologically diagnosed with nm-CRPC were collected. According to the treatment methods， 39 patients treated with abitirone combined with prednisone were assigned into the treatment group， and the remaining 39 cases treated with docetaxel combined with prednisone were allocated into the control group. The incidence of metastasis detected by imaging examination was considered as the main endpoint of the study. The progression-free survival between two groups was analyzed by Kaplan-Meier estimates. Meanwhile， the changes of serum prostate-specific antigen （PSA） levels before and after treatment were monitored， and the PSA response rate between two groups was calculated. The objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） of primary lesions were used as the secondary observation indexes. The incidence of grade 3 or above adverse events was observed between two groups throughout the treatment. Results The progression-free survival in the treatment group was 34% and the median progression-free survival was 12 months， significantly longer than 8% and 9 months in the control group （P < 0.05）. After corresponding treatment， the serum PSA levels in both groups were decreased to varying degree. The serum PSA level in the treatment group was significantly lower than that in the control group （all P < 0.05）. The PSA response rate in the treatment group was significantly higher than that in the control group （69% vs 46%， P < 0.05）. After corresponding treatment， the ORR of primary lesions in the treatment group was 79% and the DCR was 92%， significantly higher compared with 56% and 74% in the control group （both P < 0.05）. During the course of treatment， patients in two groups developed adverse events to varying extent， whereas no patient terminated the drug use. The overall incidence of major adverse reactions （grade 3 or above） did not significantly differ between two groups （P > 0.05）. Conclusion Abiraterone combined with prednisone yields higher efficacy in the treatment of nm-CRPC compared with docetaxel combined with prednisone， which can be considered as one of the therapeutic options for nm-CRPC in Chinese population.

【Key words】Non-metastatic castration-resistant prostate cancer;Abiraterone;Docetaxel;

Efficacy;Adverse event

前列腺癌是老年男性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。尤其在歐洲，前列腺癌已是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，而在我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率和病死率也呈顯著上升趨勢(shì)[1]。雄激素剝奪治療（ADT）為常規(guī)治療，大部分患者在治療后病情可得到控制和改善，但在經(jīng)過(guò)18 ～ 24個(gè)月后，幾乎所有患者會(huì)發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）[2]。CRPC分為轉(zhuǎn)移性CRPC（m-CRPC）及非轉(zhuǎn)移性CRPC（nm-CRPC）。nm-CRPC是CRPC的一個(gè)特殊階段，目前在治療上尚沒(méi)有統(tǒng)一方案[3]。阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療在m-CRPC中已成為一線方案，但在nm-CRPC中的治療作用尚不十分清楚。我們嘗試應(yīng)用阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療nm-CRPC，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

本研究為回顧性研究，收集2016年6月至2018年6月我院收治的78例nm-CRPC患者臨床資料，根據(jù)治療方案將患者分為治療組與對(duì)照組，治療組39例患者接受阿比特龍聯(lián)合潑尼松方案治療，對(duì)照組39例患者接受多西他賽和潑尼松治療。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理切片檢查確診為前列腺癌;②已行前列腺癌根治性切除術(shù);③符合歐洲前列腺癌指南關(guān)于nm-CRPC的定義，即經(jīng)抗雄激素剝奪治療后，疾病仍然進(jìn)展，血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平（< 500 ng/L或 1.7 nmol/L），每間隔 1 周檢查的前列腺特異性抗原（PSA）連續(xù) 3 次數(shù)值上升且上升幅度> 50%，且在前期診療過(guò)程中的骨掃描和（或）胸腔、腹腔、 盆腔CT檢查（有CT檢查禁忌證者可行MRI檢查）未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移;②患者存在慢性肝、腎疾病或轉(zhuǎn)氨酶水平異常;③患者既往接受過(guò)細(xì)胞毒性化學(xué)治療、放射性同位素治療;④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分> 2;⑤失訪。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、治療方案

治療組患者在第1 ～ 21日接受醋酸阿比特龍片1000 mg/d空腹口服，以及潑尼松5 mg每日2次口服治療;對(duì)照組采用多西他賽聯(lián)合潑尼松治療，于第1日予多西他賽 75 mg/m2 靜脈滴注，治療前 1 d給予糖皮質(zhì)激素如地塞米松口服，潑尼松口服方法與治療組相同。治療組及對(duì)照組均以3 周為1個(gè)治療周期，治療10個(gè)周期或病情出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)停止。

三、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1. 轉(zhuǎn)移情況及血清PSA水平評(píng)估

治療期間每月定期檢測(cè)患者的血清PSA、睪酮水平和血常規(guī)、肝腎功能，每月行骨掃描觀察骨轉(zhuǎn)移情況，以及B超了解腹腔、盆腔情況，每2個(gè)月行胸部CT，必要時(shí)行PET-CT進(jìn)一步明確是否存在轉(zhuǎn)移灶。所有入組患者均通過(guò)定期復(fù)診和電話方式獲得隨訪，隨訪時(shí)間截至2020年8月31日，以病灶影像學(xué)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移為主要研究終點(diǎn)，同時(shí)根據(jù)前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組3（PCWG3）標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)測(cè)血清 PSA進(jìn)展情況，以血清PSA水平較上一次檢測(cè)結(jié)果升高≥ 25%為病情進(jìn)展，并將病情進(jìn)展前1次的檢測(cè)結(jié)果作為治療后的血清PSA水平，觀察2組PSA反應(yīng)率[5]。PSA反應(yīng)指治療開(kāi)始后PSA由基線值降低至少50%。另外，觀察患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要為阿比特龍或多西他賽聯(lián)合潑尼松引起的3級(jí)及以上不良反應(yīng)，包括肝功能異常、骨髓抑制、脫發(fā)、惡心/嘔吐、高血壓及低血鉀等。

2. 原發(fā)病灶評(píng)估

本研究以原發(fā)病灶變化情況作為次要研究指標(biāo)，根據(jù)最新修訂的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（m-RECIST）分為：完全緩解（所有靶病灶完全消失），部分緩解（所有靶病灶的長(zhǎng)徑總和減少≥30%），疾病穩(wěn)定（變化介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間），疾病進(jìn)展（所有靶病灶的長(zhǎng)徑總和增加≥20%，并且長(zhǎng)徑總和增加絕對(duì)值≥5 mm，或出現(xiàn)新的病灶）。療效評(píng)價(jià)包括客觀緩解率（ORR）和完全緩解率（DCR），客觀緩解為完全緩解與部分緩解例數(shù)之和，疾病控制為完全緩解、部分緩解與疾病穩(wěn)定例數(shù)之和。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示。治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，其中無(wú)序分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有序分類資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。無(wú)進(jìn)展生存率采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、治療組與對(duì)照組nm-CRPC患者的基線資料比較

2組nm-CRPC患者的年齡、血清PSA水平、Gleason評(píng)分及ECOG評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見(jiàn)表1。

二、治療組與對(duì)照組nm-CRPC患者的生存狀況分析

2組nm-CRPC患者隨訪（16.1±4.5）個(gè)月。Kaplan-Meier生存曲線顯示，治療組18個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為34%、中位無(wú)進(jìn)展生存期12個(gè)月，對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存率為8%、中位無(wú)進(jìn)展生存期9個(gè)月，治療組無(wú)進(jìn)展生存率高于對(duì)照組（log-rank χ2 = 4.465，P = 0.035），見(jiàn)圖1。

三、治療前后治療組與對(duì)照組nm-CRPC患者的血清PSA水平及反應(yīng)率比較

治療結(jié)束后，2組患者血清PSA水平均比治療前有不同程度下降。其中治療組血清PSA 水平由治療前的（70.2±10.0）μg/L降至治療后的（32.1±6.1）μg/L，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = -2.289，P = 0.025）;對(duì)照組血清PSA 水平由治療前的（76.0±12.3）μg/L降至（43.7±10.2）μg/L，治療前后比較也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = -12.611，P < 0.001）。治療后治療組血清PSA水平低于對(duì)照組（t = 7.236，P < 0.001）。治療組的PSA反應(yīng)率為69%（27/39），對(duì)照組的PSA反應(yīng)率為46%（18/39），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 4.255，P = 0.039）。

四、治療組與對(duì)照組nm-CRPC患者療效比較

治療后，治療組達(dá)完全緩解11例、部分緩解20例、疾病穩(wěn)定5例、疾病進(jìn)展3例，ORR為79%（31/39），DCR為92%（36/39）;對(duì)照組完全緩解9例、部分緩解13例、疾病穩(wěn)定7例、疾病進(jìn)展10例，ORR為56%（22/39），DCR為74%（29/39）。治療組的ORR（χ2 = 4.768，P = 0.029）和DCR（χ2 = 4.523，P = 0.033）均高于對(duì)照組。

五、2組nm-CRPC患者的不良反應(yīng)比較

治療過(guò)程中，2組患者均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，但均無(wú)發(fā)生需停藥情況。治療組發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)共22例（56%），主要為肝功能異常、高血壓及低血鉀;對(duì)照組發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)共29例（74%），主要為脫發(fā)及骨髓抑制等。無(wú)一例患者發(fā)生2種及以上不良反應(yīng)。2組患者3級(jí)及以上主要不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 2.776，P = 0.096），見(jiàn)表2。

表2 2組nm-CRPC患者3級(jí)及以上主要不良反應(yīng)[例（%）]

不良反應(yīng) 治療組（39例） 對(duì)照組（39例）

肝功能異常 11（28） 5（13）

骨髓抑制 0（0） 11（28）

脫發(fā) 0（0） 7（18）

惡心/嘔吐 2（5） 6（15）

高血壓 5（13） 0（0）

低血鉀 4（10） 0（0）

討論

當(dāng)前，前列腺癌的發(fā)病率和病死率均呈顯著上升趨勢(shì)，已成為男性中第二高發(fā)的惡性腫瘤[6]。在我國(guó)，自2008年起前列腺癌已成為泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響了男性的預(yù)期壽命和生存質(zhì)量，這與我國(guó)逐漸西方化的生活方式有一定關(guān)系[7]。當(dāng)疾病進(jìn)展至CRPC之后，因ADT失去作用，后續(xù)治療將變得十分棘手。近年來(lái)，許多新型治療藥物及手段的出現(xiàn)，特別是新型雄激素受體拮抗劑比如阿比特龍、恩雜魯胺等藥物的出現(xiàn)，為CRPC的治療帶來(lái)了曙光。但nm-CRPC作為CRPC的特殊類型，在治療策略上一直進(jìn)展緩慢。在2018年之前各國(guó)指南尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案的推薦，究其原因，可能是相對(duì)于mCRPC患者來(lái)說(shuō)，nm-CRPC患者無(wú)明顯臨床癥狀，臨床發(fā)現(xiàn)及確診比較困難，而且確診后治療的依從性亦很低。但近年認(rèn)為nm-CRPC是前列腺癌發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)特定階段，雖然患者相對(duì)健康，但后續(xù)均會(huì)進(jìn)展至轉(zhuǎn)移，而且一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后情況將急劇惡化，所以篩查并積極治療nm-CRPC，對(duì)于延緩轉(zhuǎn)移，推遲疾病進(jìn)展，改善患者預(yù)后，具有十分重要的臨床意義[8]。

早期曾有研究在ADT基礎(chǔ)上加用酮康唑、甾體類激素（己烯雌酚或其他雌激素）以及雌莫司汀等，但整體上這些治療在延緩nm-CRPC進(jìn)展、改善患者預(yù)后方面獲益不大[9]。對(duì)于nm-CRPC患者，目前可供選擇的、經(jīng)嚴(yán)格臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)有效的治療方案仍十分欠缺，多數(shù)治療方案仍停留在Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，比如針對(duì)阿帕他胺的SPARTAN研究、針對(duì)恩雜魯胺的STRIVE研究和PROSPER研究等[10-12]。阿帕他胺目前尚未在我國(guó)上市，而恩雜魯胺仍未在臨床全面應(yīng)用，其有效性及安全性尚未得到充分證據(jù)。美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA）關(guān)于CRPC指南明確指出，恩雜魯胺在治療期間3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率明顯更高，且因不良反應(yīng)的停藥率也比對(duì)照組更高[13]。所以從國(guó)情出發(fā)篩選出有效治療nm-CRPC的藥物，是我國(guó)泌尿外科醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。經(jīng)實(shí)踐證明，阿比特龍和多西他賽這2種藥物在m-CRPC患者中有較好的療效，已經(jīng)成為一線治療藥物，且在國(guó)人中積累了較多的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)[14]。另外，筆者通過(guò)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，國(guó)外也有學(xué)者將這2種藥物應(yīng)用于nm-CRPC的報(bào)道，如Ryan等[15]關(guān)于阿比特龍?jiān)趎m-CRPC的應(yīng)用，以及Ito等[16]對(duì)于nm-CRPC患者早期應(yīng)用多西他賽可延長(zhǎng)總生存期的報(bào)道。因此本研究嘗試在nm-CRPC患者中應(yīng)用阿比特龍和多西他賽治療，并觀察2種治療方案的療效。有關(guān)評(píng)價(jià)nm-CRPC的療效標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)前多以影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存為主要指標(biāo)。因?yàn)橐坏┏霈F(xiàn)轉(zhuǎn)移，疾病即進(jìn)入m-CRPC階段，病情將急劇惡化[9]。另外，PSA水平變化也是nm-CRPC患者很重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[9]。本研究以病灶影像學(xué)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移為主要研究終點(diǎn)，同時(shí)監(jiān)測(cè)血清PSA進(jìn)展情況，以原發(fā)病灶ORR及DCR作為次要指標(biāo)。結(jié)果顯示使用阿比特龍的治療組無(wú)進(jìn)展生存率高于使用多西他賽的對(duì)照組，且治療組血清PSA水平下降更明顯，PSA反應(yīng)率、原發(fā)病灶ORR和DCR均高于對(duì)照組，表明阿比特龍用于治療nm-CRPC的療效優(yōu)于多西他賽，研究結(jié)果與Ryan等[15]的研究結(jié)果一致，均證實(shí)阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療nm-CRPC有效，也支持AUA關(guān)于CRPC最新指南中謹(jǐn)慎推薦阿比特龍聯(lián)合潑尼松作為可選治療的意見(jiàn)[13]。

阿比特龍是新型抗雄激素藥物，對(duì)CYP17酶具有很強(qiáng)的選擇性和親和力，作為不可逆CYP17酶抑制劑，可以控制孕烯醇酮的轉(zhuǎn)化，從而減少雄激素和皮質(zhì)醇水平。阿比特龍于2011年被FDA批準(zhǔn)用于激素抵抗性前列腺癌化學(xué)治療后進(jìn)展患者的治療，臨床實(shí)踐證實(shí)其可以延長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移時(shí)間、緩解轉(zhuǎn)移性骨疼痛等相關(guān)并發(fā)癥[17]。多西他賽是一種半合成的紫杉醇衍生物，其主要作用于腫瘤細(xì)胞微管，通過(guò)阻礙癌細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。其不僅能作用于腫瘤發(fā)生、有絲分裂、細(xì)胞增殖和下調(diào)轉(zhuǎn)錄的某些基因，對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抑制生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡功效，還能抑制雄激素受體，進(jìn)而有效治療前列腺癌。FDA于2004年批準(zhǔn)多西他賽用于mCRPC 患者的治療[18-19]。AUA關(guān)于CRPC最新指南不推薦在nm-CRPC患者中使用化學(xué)治療藥物，其主要理由是缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，且擔(dān)心化學(xué)治療藥物毒性作用太大，臨床獲益及潛在危害均不確定[13]。本研究中，對(duì)照組發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)例數(shù)較治療組多（29 vs. 22），但2組總體的不良反應(yīng)發(fā)生率相近，且均無(wú)發(fā)生需停藥情況，說(shuō)明多西他賽及阿比特龍?jiān)谥委焠m-CRPC的安全性方面均可接受。所以，我們認(rèn)為阿比特龍聯(lián)合潑尼松方案有可能成為國(guó)人nm-CRPC治療策略的一個(gè)選擇。

誠(chéng)然，本研究樣本量較小，且以無(wú)進(jìn)展生存期作為主要研究終點(diǎn)，隨訪時(shí)間較短，未能了解阿比特龍聯(lián)合潑尼松對(duì)于nm-CRPC患者的總生存率是否有影響。這些均有待于以后更大樣本、多中心及長(zhǎng)期隨訪和更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，相對(duì)于多西他賽聯(lián)合潑尼松，阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療nm-CRPC的無(wú)進(jìn)展生存率、PSA反應(yīng)率、ORR、DCR更高，療效更好。阿比特龍聯(lián)合潑尼松有可能成為國(guó)人nm-CRPC治療策略的選擇之一。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-12-23）

（本文編輯：林燕薇）