利福平影響伏立康唑血藥濃度2例并文獻復習

林志強， 傅新陽， 陳婷婷， 吳水發(fā)

伏立康唑是第2代三唑類抗真菌藥，通常被推薦作為侵襲性曲霉感染的主要治療藥物和用于預防免疫受損患者真菌感染[1-6]。伏立康唑是CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4同工酶的底物和抑制劑，可與多種藥物發(fā)生相互作用。CYP2C19介導的N-氧化是主要的代謝途徑。在血漿代謝產(chǎn)物中，伏立康唑-N-氧化物約占72%[7-8]。2017年全球結核病新發(fā)病例超過1 000萬，其中大多數(shù)發(fā)生在低收入國家中，是全球主要死亡原因之一[9]。在亞洲和非洲國家，肺結核患者合并曲霉的感染率為15.4%[10]，因此需要關注伏立康唑與抗結核藥物，特別是與利福平之間的相互作用。

1 病例資料

例1，患者男，24歲，2018年7月29日以“發(fā)熱、咳嗽十余天，氣喘5 d”就診。門診查血常規(guī)：白細胞 21.57×109/L，中性粒細胞比率0.948，血紅蛋白 36 g/L，血小板 360×109/L。腹部彩超示右側胸腔積液（1.5 cm），肝臟多發(fā)無回聲（囊腫伴部分感染可能），脾腫大，脾靜脈增寬，雙腎未見明顯占位，腹腔未見明顯腸管擴張及積液。胸部CT：雙肺病灶，考慮肺部感染伴右肺中葉膿腫形成可能，右肺下葉結節(jié)影，右側胸腔積液，縱隔及雙側腋窩多發(fā)腫大淋巴結影。以“發(fā)熱原因待查”收住入院，既往1年余曾就診我院，診斷：獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病期），肺結核，右胸腔積液，繼發(fā)性貧血（重度）。予抗結核、抗感染等治療后好轉出院，出院后間斷口服抗結核藥物，半年前停藥，間斷高效抗反轉錄病毒治療（HAART）。本次入院查體：T 36.8℃，P 106次/min，R 23次/min，BP 101/59 mmHg，體重55 kg。雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕性啰音，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。初步診斷：發(fā)熱待查，獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病期），隱性梅毒，肺結核，右肺炎癥、右肺中葉膿腫形成？右側胸腔積液，重度貧血，電解質紊亂（低鈣、低氯、低鈉血癥）。入院后給予哌拉西林-他唑巴坦抗感染，補液營養(yǎng)支持等治療。8月2日患者仍發(fā)熱，同時復查肺部CT考慮結核不能排除，停用哌拉西林-他唑巴坦改用亞胺培南，加用異煙肼0.3 g，1次/d口服、利福平0.3 g，2次/d靜脈滴注、吡嗪酰胺0.75 g，2次/d口服、乙胺丁醇0.75 g，1次/d口服抗結核治療。8月3日檢驗科回報：肝膿腫膿液涂片提示抗酸桿菌，血培養(yǎng)提示馬爾尼菲籃狀菌。加用伏立康唑抗真菌治療，首日0.3 g，1次/12 h靜脈滴注，8月4日起給予維持劑量0.2 g，1次/12 h靜脈滴注。8月7日檢測伏立康唑谷濃度為0.2 mg/L。考慮利福平所致伏立康唑血藥濃度降低，停用利福平改用左氧氟沙星抗結核治療。8月14日復查伏立康唑谷濃度為1.0 mg/L。8月15日起改用伊曲康唑抗真菌治療。8月22日患者生命體征平穩(wěn)，予辦理出院。囑繼續(xù)口服抗結核、抗真菌及抗HIV藥物治療。

例2，患者男，56歲，2019年10月7日以“反復咳嗽、咯痰、發(fā)熱1個月余”為主訴入院。入院查體：T 37.3℃，P 99次/min，R 22次/min，BP 123/85 mmHg，身高 160 cm，體重 50 kg，雙肺散在濕啰音。血常規(guī)+C反應蛋白檢查（2019年10月7日）：白細胞8.06×109/L，中性粒細胞比率0.767，淋巴細胞比率0.155，單核細胞比率0.062，嗜酸粒細胞比率0.014，嗜堿粒細胞比率0.002，紅細胞3.85×1012/L，血紅蛋白112 g/L，血小板459×109/L，C反應蛋白49.06 mg/L；胸部CT平掃示 （10月8日）雙肺結核伴感染，可見右肺上葉空洞形成、繼發(fā)性支氣管擴張、部分毀損；右側胸膜肥厚并鈣化，符合胸膜結核改變；慢性支氣管炎、肺氣腫。初步診斷：肺部感染。入院給予莫西沙星抗感染，異煙肼0.3 g ，1次/d口服、利福平0.45 g，1次/d口服、吡嗪酰胺0.75 g，2次/d口服、乙胺丁醇0.75 g，1次/d口服抗結核治療。患者經(jīng)治療后臨床癥狀、炎性指標仍無明顯好轉，10月14日肺部CT提示肺部感染較前加重。10月15日行纖維支氣管鏡檢查，10月17日支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)結果回報煙曲霉感染，查（1，3） -β-D葡聚糖≥600 ng/L，半乳甘露聚糖抗原4.21 s/co，并送曲霉抗體IgG＞500 AU/mL，結合患者臨床表現(xiàn)及診治經(jīng)過，診斷侵襲性肺曲霉病，停用抗結核藥物和莫西沙星，加用伏立康唑抗真菌治療，首日0.3 g，1次/12 h靜脈滴注，10月18日起給予維持劑量0.15 g，1次/12 h靜脈滴注。10月21日伏立康唑血藥濃度監(jiān)測結果為0，10月22日將伏立康唑劑量調整為0.2 g，1次/12 h靜脈滴注。10月24日復查伏立康唑血藥濃度為1.3 mg/L?；颊呓?jīng)伏立康唑抗真菌治療后，咳嗽、咯痰較前緩解，仍反復高熱。10月30日經(jīng)風濕科會診，考慮結締組織病不能排除，給予甲潑尼龍0.04 g，1次/d靜脈滴注。10月31日患者未再發(fā)熱，咳嗽、咯痰較前減少，復查伏立康唑血藥濃度為3.0 mg/L。11月5日患者臨床癥狀繼續(xù)減輕、體溫正常，無訴其他不適，予以出院，出院診斷：侵襲性肺曲霉病、結締組織病。院外口服潑尼松片0.04 g，1次/d，口服伏立康唑0.2 g，1次/12 h抗真菌治療。

2 文獻復習

以“伏立康唑”“抗結核藥”“利福平”“異煙肼”為主題詞檢索萬方、維普和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，以“voriconazole”“antitubercular agent”“rifampicin”“isoniazid”為主題詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2020年8月。納入臨床資料較為齊全，使用過伏立康唑和利福平，且在治療期間進行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測的病例。排除綜述類、臨床資料不全、重復發(fā)表、未進行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測的文獻。

2.1 一般資料

納入文獻5篇，報道病例7例，其中3例觀察伏立康唑和利福平聯(lián)合應用時和停用利福平后的血藥濃度變化；1例觀察伏立康唑和利福平聯(lián)合應用前和聯(lián)合應用時的血藥濃度變化；1例觀察伏立康唑和利福平聯(lián)合應用時的血藥濃度；2例觀察伏立康唑和利福平聯(lián)合應用前、聯(lián)用時和停用利福平后的血藥濃度變化。見表1。

表1 9例利福平影響伏立康唑血藥濃度的病例匯總Table 1 Summary of 9 cases involving rifampicin effect on voriconazole blood concentration

2.2 利福平對伏立康唑血藥濃度的影響

在余靜潔等[11]報道的3例病例中，例1先予利福平等抗結核治療，加用伏立康唑（ 0.2 g，1次/12 h）口服10 d后監(jiān)測伏立康唑血藥濃度為0.01 mg/L，改為靜脈滴注伏立康唑（0.2 g，1次/12 h）1周后監(jiān)測伏立康唑血藥濃度為0.02 mg/L，停用利福平3 d后復查伏立康唑血藥濃度為0.91 mg/L，出院后3次復查伏立康唑血藥濃度分別為3.86、4.50、5.07 mg/L，升至有效治療濃度。例2先予利福平等抗結核治療，加用伏立康唑（0.2 g，1次/12 h）口服5 d后監(jiān)測伏立康唑血藥濃度為0.01 mg/L，停用利福平后第3、5、10天復查伏立康唑血藥濃度分別為0.01、0.55、1.25 mg/L。例3先給予伏立康唑 （0.2 g，1次/12 h） 口服，第5天血藥濃度為5.73 mg/L，聯(lián)用利福平等抗結核藥物后，第2、6天復查伏立康唑血藥濃度分別為5.39、0.04 mg/L，立即停用利福平，停藥后第2、8天復查伏立康唑血藥濃度分別為0.01、1.67 mg/L。陳元娜等[12]報道的1例疑似肺曲霉合并結核的患者先使用利福平、異煙肼等抗結核治療，加用伏立康唑第7天監(jiān)測血藥濃度僅為0.51 mg/L。覃禹等[13]報道1例馬爾尼菲籃狀菌感染合并肺結核的患者先使用伏立康唑治療真菌感染，加用利福平后第9天伏立康唑血藥濃度僅為0.1 mg/L，停用利福平后第10天血藥濃度為4.0 mg/L。王鳴璐等[14]報道1例肺曲霉病合并活動性肺結核患者先予伏立康唑抗曲霉治療，用藥第7天監(jiān)測伏立康唑血藥濃度為5.98 mg/L，加用利福平、異煙肼等抗結核治療第3天伏立康唑血藥濃度為0.75 mg/L，停用利福平后第3、10天，伏立康唑血藥濃度分別為0.90 mg/L、2.78 mg/L。Geist等[15]報道1例急性髓細胞性白血病患者使用伏立康唑治療，Cmax為3.92 mg/L，AUC0-inf為27.4 h ? mg/L；第7天開始加用利福平，兩藥聯(lián)用30 d后伏立康唑的暴露量下降99%，Cmax為0.038 mg/L，AUC0-12h為0.145 h ? mg/L。

3 討論

利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺為一線抗結核藥物。乙胺丁醇、吡嗪酰胺與其他藥物之間沒有顯著的藥物相互作用[16]。異煙肼可抑制CYP3A4、2C19、2E1、1A2，而利福平可誘導CYP3A、2B6、2C9、2C19、2C8、1A2、P-gp[17]。利福平是強效CYP450誘導劑，可使伏立康唑Cmax下降93%，AUCτ下降96%。

伏立康唑主要經(jīng)CYP2C19代謝，異煙肼可抑制CYP2C19，導致伏立康唑血藥濃度升高；而利福平可誘導CYP2C19，導致伏立康唑血藥濃度降低。共有9例患者同時或先后使用伏立康唑、利福平和異煙肼，均導致患者伏立康唑血藥濃度低于有效治療濃度范圍下限（1.0 mg/L），說明利福平和異煙肼聯(lián)合使用仍對CYP2C19呈強效誘導作用。藥動學研究中，在開始使用利福平后約1周內可完全誘導藥物代謝酶[18]。余靜潔等[11]、王鳴璐等[14]報道說明聯(lián)合使用利福平第3天即可使伏立康唑血藥濃度顯著下降。早在1984年，利福平已被證明可顯著降低酮康唑的血藥濃度[19]。同樣，利福平和伊曲康唑同時給藥已顯示可導致伊曲康唑的血藥濃度低于定量下限[20]。

對于需要聯(lián)合使用利福平抗結核治療的患者，可考慮選用利福布汀替代利福平。在伏立康唑藥品說明書中建議避免與利福布汀合用，但如果必須聯(lián)合使用時，建議伏立康唑的口服維持劑量從0.2 g，1次/12 h提高到0.35 g，1次/12 h。有報道顯示，利福布汀的酶誘導作用不如利福平，并且與利福布汀合用時伏立康唑的Cmin可維持在正常治療范圍內。因此在伏立康唑治療藥物濃度監(jiān)測下，利福布汀可以替代利福平用于抗結核治療[21]。

在藥動學研究中，通常在停用利福平后2周可消除對藥物代謝酶的誘導作用，但可能需要更長的時間[18]，亦有研究指出利福平對肝藥酶的誘導作用在停用利福平9 d后能恢復至基線水平[22]。本院2例在停用利福平第7天，伏立康唑血藥濃度恢復到治療濃度范圍。在文獻[3-5]報道中，停用利福平后第8、10天伏立康唑才達到有效濃度范圍（1.0～5.5 mg/L），但仍未恢復至基線水平。Farrokh等[23]報道，利福平的誘導作用至少持續(xù)13 d。綜合上述報道，在停用利福平第7天起，伏立康唑血藥濃度可達到有效濃度范圍下限（1.0 mg/L），但恢復到基線水平可能需要14 d，甚至更長時間。

利福平是強效CYP450誘導劑，應避免伏立康唑與其聯(lián)合應用，對于需要同時使用的患者，可選用利福布汀替代，并在治療藥物監(jiān)測下，進行劑量調整。