預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)對膀胱癌患者根治術(shù)后感染的預(yù)測價(jià)值*

張明城，鄧克非，何其英

(1.四川省資陽市第一人民醫(yī)院泌尿外科 641300；2.四川省自貢市第一人民醫(yī)院泌尿外科 643000；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，成都 610041)

在世界范圍內(nèi)，膀胱癌是泌尿系常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率分別位列所有惡性腫瘤的第9位和第13位[1]。根治性膀胱切除術(shù)是肌層浸潤性膀胱癌的主要治療手段，其標(biāo)準(zhǔn)方法為膀胱切除術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。由于膀胱癌根治術(shù)術(shù)程復(fù)雜、手術(shù)時(shí)間長，術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率為37%～64%，而感染是其中主要的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響膀胱癌患者的術(shù)后康復(fù)和預(yù)后[2]。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)由日本學(xué)者小寺野首先提出，其通過血清清蛋白水平和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來確定，主要用于評估多種疾病患者的營養(yǎng)狀況、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后情況[3]。汪賽等[4]分析PNI在膀胱癌根治術(shù)患者預(yù)后評估中的價(jià)值，多因素分析顯示PNI是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.004)，低PNI組(<46.08)和高PNI組(≥46.08)術(shù)后平均總生存期分別為33.6個(gè)月和54.6個(gè)月(P<0.05)。以往的研究主要關(guān)注PNI對膀胱癌患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，而關(guān)于PNI對膀胱癌患者根治術(shù)后發(fā)生感染的預(yù)測價(jià)值鮮有報(bào)道。鑒于此，本研究回顧性收集四川省資陽市第一人民醫(yī)院與自貢市第一人民醫(yī)院接受根治術(shù)的145例膀胱癌患者資料，記錄術(shù)前1周內(nèi)PNI水平和術(shù)后2周內(nèi)中性粒細(xì)胞比率(NEUR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平，旨在探討PNI對膀胱癌患者根治術(shù)后發(fā)生感染的預(yù)測價(jià)值及其與全身炎癥標(biāo)志物的相關(guān)性，為臨床膀胱癌診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇四川省資陽市第一人民醫(yī)院與自貢市第一人民醫(yī)院2016年6月至2019年6月接受根治術(shù)的膀胱癌患者145例，其中男126例，女19例；年齡33～89歲，平均(65.2±11.6)歲；其中尿路上皮細(xì)胞癌137例，鱗癌4例，肉瘤樣癌2例，腺癌2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查，診斷為膀胱癌，并經(jīng)病理證實(shí)；(2)接受根治性膀胱切除術(shù)；(3)術(shù)前未接受針對膀胱癌的放療、化療等其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前合并全身或局部感染；(2)合并血液系統(tǒng)疾??；(3)合并自身免疫性疾病；(4)合并嚴(yán)重的心、腦和肺等器官功能不全；(5)合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；(6)合并肝硬化、脾功能亢進(jìn)；(7)服用可能影響PNI、NEUR、CRP、IL-6水平的藥物；(8)臨床病理資料不完整。本研究經(jīng)四川省資陽市第一人民醫(yī)院、自貢市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得所有研究對象的書面知情同意。

1.2 方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)

術(shù)前1周內(nèi)檢測PNI水平，術(shù)后2周內(nèi)檢測NEUR、CRP、IL-6水平，如有多次檢測數(shù)據(jù)，則PNI以最低值，NEUR、CRP、IL-6以最高值記錄。血液采集均在清晨空腹下經(jīng)肘靜脈進(jìn)行，部分置于抗凝管，用于外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)、NEUR檢測；部分置于促凝管，離心后采集血清，用于血清清蛋白、CRP、IL-6檢測。采用日本光電MEK-6318型血細(xì)胞分析儀檢測外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)和NEUR水平；采用日立7180型全自動(dòng)生化儀檢測血清清蛋白水平；采用德國BN Prospec 儀器檢測血清CRP水平；采用英國Randox Evidence180 全自動(dòng)生物芯片分析儀檢測血清IL-6水平。PNI=血清清蛋白(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)(×109/L)。

1.2.2收集臨床病理資料

術(shù)前記錄患者的性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、腎積水、手術(shù)類型、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級、病理T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓、腫瘤大小和腫瘤數(shù)量等臨床病理資料。術(shù)后2周內(nèi)，觀察患者是否出現(xiàn)感染，參照FIELDS等[5]定義感染的標(biāo)準(zhǔn)：(1)出現(xiàn)全身和(或)局部感染的癥狀和(或)體征，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽或切口紅腫、疼痛、化膿等；(2)≥1種的全身炎癥標(biāo)志物高于參考值上限；(3)血液、痰液、尿液或傷口分泌物等體液經(jīng)培養(yǎng)分離出微生物。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 感染組和非感染組的臨床病理參數(shù)比較

本組患者中有19例(13.1%)患者術(shù)后出現(xiàn)感染。與非感染組比較，感染組患者年齡較大、PNI水平較低，感染組糖尿病、腎積水、開放手術(shù)及大于或等于T3期的發(fā)生率高于非感染組(P<0.05)。兩組患者性別、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量及吸煙史、高血壓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 感染組和非感染組的臨床病理參數(shù)比較

續(xù)表1 感染組和非感染組的臨床病理參數(shù)比較

2.2 膀胱癌患者根治術(shù)后感染影響因素的多因素分析

將表1中感染組和非感染組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的參數(shù)納入logistic回歸模型(賦值情況：無糖尿病、無腎積水、腔鏡手術(shù)、≤T2期賦值為0，有糖尿病、有腎積水、開放手術(shù)、≥T3期賦值為1；年齡、PNI為定量變量)，結(jié)果顯示，年齡、糖尿病和PNI是膀胱癌患者根治術(shù)后發(fā)生感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 膀胱癌患者根治術(shù)后感染影響因素的多因素分析

2.3 ROC曲線評價(jià)PNI對膀胱癌患者根治術(shù)后發(fā)生感染的預(yù)測價(jià)值

PNI預(yù)測膀胱癌患者根治術(shù)后發(fā)生感染的ROC曲線下面積(AUC)為0.751，95%CI：0.647～0.855，當(dāng)PNI取值48.7時(shí)，約登指數(shù)最大(0.437)，靈敏度和特異度分別為84.2%和59.5%，見圖1。

圖1 PNI預(yù)測膀胱癌患者根治術(shù)后發(fā)生感染的ROC曲線

2.4 術(shù)前PNI與術(shù)后NEUR、CRP、IL-6水平的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析顯示，術(shù)前PNI與術(shù)后NEUR、CRP、IL-6水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.453、-0.398、-0.457，P<0.001)，見圖2。

圖2 PNI與NEUR、CRP及IL-6的相關(guān)散點(diǎn)圖

3 討 論

根治性膀胱切除術(shù)是膀胱癌患者的重要治療手段，有研究顯示，我國64.1%的肌層浸潤性膀胱癌和5.9%的非肌層浸潤性膀胱癌患者接受了根治性膀胱切除術(shù)治療[6]。然而，根治術(shù)手術(shù)過程復(fù)雜、手術(shù)時(shí)間長，導(dǎo)致膀胱癌患者術(shù)后感染率較高。術(shù)后感染不僅影響患者的術(shù)后康復(fù)和預(yù)后轉(zhuǎn)歸，還增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和住院時(shí)間，故尋找感染預(yù)測指標(biāo)、識(shí)別感染危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義。PNI由血清清蛋白水平和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)綜合而來，是評估機(jī)體營養(yǎng)和免疫狀態(tài)簡單、有用的參數(shù)。血清清蛋白由肝臟合成，用于維持血液膠體滲透壓和機(jī)體營養(yǎng)代謝；外周血淋巴細(xì)胞主要包括T細(xì)胞和B細(xì)胞，其計(jì)數(shù)水平反映機(jī)體的免疫狀態(tài)。近年來，有研究顯示營養(yǎng)和免疫狀態(tài)與多種疾病的術(shù)后感染關(guān)系密切，PNI對術(shù)后感染的預(yù)測價(jià)值逐漸受到重視[7-9]。

本組145例患者中，有19例膀胱癌患者術(shù)后出現(xiàn)感染，感染率為13.1%，與曾蜀雄等[10]研究顯示的12.6%基本一致。本研究logistic回歸分析表明，年齡、糖尿病和PNI是膀胱癌患者根治術(shù)后發(fā)生感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。PNI預(yù)測膀胱癌患者根治術(shù)后發(fā)生感染的AUC為0.751，95%CI：0.647～0.855，當(dāng)PNI取值48.7時(shí)，約登指數(shù)最大(0.437)，靈敏度和特異度分別為84.2%和59.5%，表明PNI對膀胱癌患者根治術(shù)后發(fā)生感染具有較好的預(yù)測價(jià)值。出現(xiàn)這種結(jié)果的可能原因：(1)血清清蛋白水平下降，血漿膠體滲透壓降低，有效循環(huán)血容量減少，導(dǎo)致多器官灌注不足和功能損害，進(jìn)而促進(jìn)感染的發(fā)生；(2)血清清蛋白水平下降，抗體合成酶減少或者活性不足，導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降、感染機(jī)會(huì)增多；(3)淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)最主要的執(zhí)行者，其計(jì)數(shù)下降，機(jī)體免疫應(yīng)答功能下降。與本研究相似，李超等[7]分析顯示，PNI預(yù)測肝癌切除術(shù)后發(fā)生感染的AUC為0.77，當(dāng)PNI取值47.58時(shí)，靈敏度為77.0%，特異度為82.4%，logistic回歸分析證實(shí)PNI是術(shù)后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=12.920，P<0.001)。MAEDA等[8]回顧性分析克羅恩病患者PNI與腸切除術(shù)后切口感染之間的關(guān)系，多因素分析表明PNI是切口感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OKADA等[9]根據(jù)術(shù)前PNI水平將肺癌患者分為3組：正常組(≥50，n=324)、輕度減低組(<50且≥45，n=134)和重度減低組(<45，n=57)，結(jié)果顯示輕度減低組和重度減低組患者術(shù)后肺炎、肺外感染的發(fā)生率明顯高于正常組。

NEUR指血液中性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的百分比，中性粒細(xì)胞主要在非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用。CRP是機(jī)體受到感染和組織損傷時(shí)急劇上升的非特異性炎癥標(biāo)志物，在激活補(bǔ)體和加強(qiáng)細(xì)胞吞噬過程中起關(guān)鍵作用。IL-6屬多肽類細(xì)胞因子，由纖維母細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞產(chǎn)生，其參與了誘導(dǎo)B細(xì)胞分化、增強(qiáng)NK細(xì)胞活性等。有研究證實(shí)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生全身或局部感染性疾病時(shí)，血液中NEUR、CRP和IL-6水平明顯升高，且升高幅度與感染程度存在一定相關(guān)[11-12]。本研究Pearson相關(guān)分析顯示，膀胱癌患者術(shù)前PNI與術(shù)后血液中NEUR、CRP和IL-6水平大致呈中等度負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.453、-0.398、-0.457，P<0.001)，提示術(shù)前PNI水平不僅與術(shù)后感染關(guān)系緊密，也與感染程度存在一定關(guān)聯(lián)。PENG等[13]探討Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)前PNI與術(shù)后全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)術(shù)前PNI與術(shù)后NEUR、CRP等炎癥指標(biāo)明顯相關(guān)(P<0.05)，說明術(shù)前營養(yǎng)和免疫狀態(tài)與術(shù)后感染程度有關(guān)。

綜上所述，PNI對膀胱癌患者根治術(shù)后發(fā)生感染具有重要的預(yù)測價(jià)值，且與感染程度存在一定相關(guān)。與營養(yǎng)外科風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)和2002營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評分等相比，PNI計(jì)算簡便、容易獲取，具有更強(qiáng)的可操作性，可納入膀胱癌患者根治術(shù)前的風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)。臨床工作中，對于PNI較低的膀胱癌患者，為了預(yù)防和減輕術(shù)后感染，除了抗生素的應(yīng)用，還可以通過補(bǔ)充人血清蛋白、應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑以改善患者的營養(yǎng)和免疫狀態(tài)。本研究還存在一些不足：(1)本研究PNI為術(shù)前單次測量指標(biāo)，PNI水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測可能提供更準(zhǔn)確的預(yù)后信息，這將是下一步的研究方向；(2)NEUR、CRP、IL-6水平不僅與感染有關(guān)，還可能與其他因素有關(guān)，本研究根據(jù)上述指標(biāo)來反映感染程度存在一定片面性；(3)本研究為回顧性、單中心研究，且病例數(shù)有限，PNI對膀胱癌患者根治術(shù)后發(fā)生感染的預(yù)測價(jià)值及其與全身炎癥標(biāo)志物的相關(guān)性，還有待前瞻性、多中心、大樣本研究深入論證。