利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖新診斷2型糖尿病臨床觀察*

趙曉南，王 琴

（1.遼寧省沈陽市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110026； 2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110026）

2型糖尿病的發(fā)病與進(jìn)食過多、運動較少導(dǎo)致的肥胖相關(guān)［1］，臨床多采用口服降糖藥物治療，常致低血糖及肥胖等藥品不良反應(yīng)。二甲雙胍為臨床常用降糖藥，可減少肝糖原異生，提高肌肉組織對糖的利用率，降低胰島素抵抗，從而降低血糖水平［2］。利拉魯肽為胰高血糖素樣肽1類似物，可促進(jìn)胰島B細(xì)胞功能恢復(fù)，抑制胰高血糖素分泌，調(diào)節(jié)血脂，減輕患者的體質(zhì)量［3］。2型糖尿病肥胖患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）多高于27 kg／m2。本研究中探討了利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖（BMI為27.5～32.5 kg／m2）新診斷2型糖尿病患者的療效，以及對患者胰島素抵抗和脂肪細(xì)胞因子的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］并確診；肥胖（BMI 27.5～32.5 kg／m2）；病程短于2年；糖化血紅蛋白（HbA1C）＜7%。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎功能障礙、代謝性疾病，惡性腫瘤，嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿病并發(fā)癥；1型糖尿病；妊娠期或哺乳期；甲狀腺功能障礙導(dǎo)致肥胖；對利拉魯肽或二甲雙胍有禁忌證。

病例選擇與分組：選取沈陽市第五人民醫(yī)院2017年6月至2019年6月收治的肥胖新診斷2型糖尿病患者148例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各74例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝74）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝74）

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)飲食干預(yù)、運動干預(yù)及健康教育，并予鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格為每片0.5 g）口服，每次0.5 g，每日3次。觀察組患者加用利拉魯肽注射液（諾和諾德＜中國＞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格為每支3 mL∶18 mg）皮下注射，第1周劑量每次0.6 mg，每日1次，第2周開始予維持劑量（每次0.6 mg，每日2次），并根據(jù)患者血糖水平調(diào)整劑量，最高不超過1.8 mg／d。兩組患者均治療16周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）血糖相關(guān)指標(biāo)。抽取患者清晨空腹及餐后2h靜脈血，3000r／min離心10 min，得血清，-80℃保存，以放射免疫法檢測空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、空腹胰島素（FINS）水平，試劑盒均購自上海信帆生物科技有限公司，按說明書操作。計算胰島B細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-β＝20×FINS／（FBG-3.5）×100%，HOMA-IR＝FBG×FINS／22.5。2）脂肪細(xì)胞因子水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測保護(hù)性脂肪細(xì)胞因子人網(wǎng)膜素-1（omentin-1）、飽食分子（nesfatin-1），損傷性脂肪細(xì)胞因子內(nèi)脂素（visfatin）、趨化素（chemerin）、瘦素（leptin）水平，試劑盒均購自上海博湖生物科技有限公司，按說明書操作。3）炎性因子。取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平，試劑盒均購自上海博湖生物科技有限公司，按說明書操作。

療效判定：臨床癥狀消失或明顯改善，F(xiàn)BG和2hPG恢復(fù)至正常范圍（FBG3.8～6.2mmol／L，2hPG＜7.8mmol／L），為顯效；臨床癥狀有一定改善，血糖水平有所下降但未恢復(fù)至正常水平，為有效；臨床癥狀無明顯改善，血糖水平無明顯下降，為無效?？傆行В斤@效＋有效。

安全性：統(tǒng)計患者治療期間的低血糖、體質(zhì)量增加及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者治療后血糖相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s，n＝74）Tab.2 Comparison of blood glucose-related indexes between the two groups after the treatment（±s，n＝74）

表2 兩組患者治療后血糖相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s，n＝74）Tab.2 Comparison of blood glucose-related indexes between the two groups after the treatment（±s，n＝74）

FBG（mmol／L）6.43±0.77 5.28±0.74 9.263＜0.001組別對照組觀察組t值 P值2hPG（mmol／L）9.04±0.92 8.43±0.87 4.144＜0.001 FINS（mU／L）13.96±2.78 10.95±3.56 5.733＜0.001 HOMA-β 2.42±0.61 3.18±0.65 7.334＜0.001 HOMA-IR 5.24±0.97 4.43±0.82 5.486＜0.001

表3 兩組患者治療后脂肪細(xì)胞因子水平比較（±s，ng／mL，n＝74）Tab.3 Comparison of adipocytokine levels between the two groups after the treatment（±s，ng／mL，n＝74）

表3 兩組患者治療后脂肪細(xì)胞因子水平比較（±s，ng／mL，n＝74）Tab.3 Comparison of adipocytokine levels between the two groups after the treatment（±s，ng／mL，n＝74）

組別對照組觀察組t值 P值omentin-1 17.86±5.24 22.71±4.92 5.804＜0.001 nesfatin-1 0.82±0.31 1.11±0.33 5.510＜0.001 visfatin 9.78±2.61 7.94±1.74 5.046＜0.001 chemerin 3.82±0.81 3.34±0.79 3.649＜0.001 leptin 13.72±2.46 10.03±2.94 8.033＜0.001

3 討論

二甲雙胍、磺酰脲類降糖藥物對胰島B細(xì)胞功能恢復(fù)效果較差，且無法阻止胰島B細(xì)胞的受損［5］。二甲雙胍通過增加肌肉組織對肝糖原的利用率及減少肝糖原異生而起到減輕胰島素抵抗、降低血糖的作用，但不良反應(yīng)較多［6］。利拉魯肽為人胰高血糖素樣肽1的受體激動劑，可促進(jìn)胰島B細(xì)胞生長、分化，修復(fù)胰島B細(xì)胞損傷，恢復(fù)胰島功能，從而起到降低血糖的作用［7］。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組患者治療后的FBG，2hPG，F(xiàn)INS，HOMA-IR均更低，HOMA-β更高，表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷肥胖2型糖尿病患者可減輕胰島素抵抗，胰島B細(xì)胞功能恢復(fù)更好，血糖降低效果更顯著。王雅清［8］的研究結(jié)果與本研究一致，且發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用可降低患者的收縮壓。有研究表明，omentin-1可促進(jìn)脂肪細(xì)胞對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，并具有抗炎作用［9］；nesfatin-1可抑制攝食，從而降低患者體質(zhì)量［10］；visfatin可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪沉積在患者體內(nèi)［11］；chemerin參與胰島素抵抗的進(jìn)展，與糖尿病患者肥胖的發(fā)生相關(guān)［12］；leptin可導(dǎo)致病態(tài)肥胖，且人血漿leptin水平與人體脂肪質(zhì)量呈正相關(guān)［13］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者保護(hù)性脂肪細(xì)胞因子（omentin-1，nesfatin-1）水平更高，損傷性脂肪細(xì)胞因子（visfatin，chemerin，leptin）水平更低，表明利拉魯肽可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子的分泌，改善患者的肥胖狀態(tài)，減輕體質(zhì)量。觀察組患者炎性因子水平更低，表明利拉魯肽可進(jìn)一步減輕炎性反應(yīng)。觀察組總有效率高于對照組，與賈真等［14］的研究結(jié)果一致，表明利拉魯肽與二甲雙胍的協(xié)同作用較好。且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明加用利拉魯肽不會明顯增加不良反應(yīng)。

表4 兩組患者治療后微炎性因子水平比較（±s，n＝74）Tab.4 Comparison of inflammatory factors levels in the two groups after the treatment（±s，n＝74）

表4 兩組患者治療后微炎性因子水平比較（±s，n＝74）Tab.4 Comparison of inflammatory factors levels in the two groups after the treatment（±s，n＝74）

組別對照組觀察組t值 P值 TNF-α（ng／L）15.24±3.64 13.48±2.77 3.310 0.001 IL-6（ng／mL）7.35±2.37 6.54±1.56 2.456 0.015 SAA（ng／mL）15.23±3.89 12.86±3.42 3.936＜0.001

表5 兩組患者臨床療效比較［例（%），n＝74］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n＝74］

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n＝74］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n＝74］

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖新診斷2型糖尿病協(xié)同作用較好，可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子，減少脂肪沉積，減輕體質(zhì)量，改善肥胖狀態(tài)，同時可減輕胰島素抵抗，促進(jìn)胰島B細(xì)胞生長、分化，恢復(fù)胰島B細(xì)胞功能，血糖控制效果較好，且炎性反應(yīng)較輕。