神經(jīng)生長(zhǎng)因子用于高血壓腦出血微創(chuàng)軟通道引流術(shù)后對(duì)神經(jīng)功能的影響*

申向竹，張 山，韓亞非，董 雨，徐 偉，李憶蒙

（河北省邯鄲市中心醫(yī)院神經(jīng)外四科，河北 邯鄲 056000）

高血壓腦出血為顱腦外科常見(jiàn)出血性疾病，為高血壓最嚴(yán)重的并發(fā)癥，常見(jiàn)于中老年人群，發(fā)病急促，進(jìn)展快，病死率、致殘率均較高［1］，易發(fā)生在基底節(jié)區(qū)［2］。目前，其主要治療原則為盡早清除出血部位的血腫塊，盡快恢復(fù)顱內(nèi)神經(jīng)功能，降低致殘率與致死率。微創(chuàng)軟通道引流術(shù)通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)，在血腫區(qū)域放置引流導(dǎo)管，引流出血區(qū)域的血腫塊，能較好地清除基底節(jié)區(qū)的出血腫塊，相較于常規(guī)開(kāi)顱血腫清除術(shù)，具有創(chuàng)傷性小、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)［3］。但手術(shù)治療僅能清除顱內(nèi)血腫塊，對(duì)顱內(nèi)神經(jīng)功能的損傷尚無(wú)明顯逆轉(zhuǎn)作用。高血壓腦出血的血腫塊壓迫神經(jīng)造成的神經(jīng)功能損傷，嚴(yán)重影響預(yù)后，術(shù)后易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、昏迷及其他神經(jīng)功能缺損癥狀［4-5］。神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種神經(jīng)保護(hù)劑和營(yíng)養(yǎng)劑，對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)有一定保護(hù)作用［6］。本研究中探討了神經(jīng)生長(zhǎng)因子用于高血壓腦出血微創(chuàng)軟通道術(shù)后的療效，以及對(duì)患者神經(jīng)功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)腦出血診治指南（2014年版）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，經(jīng)CT檢查確診；頭部CT示高血壓基底節(jié)區(qū)腦出血，既往診斷為高血壓或入院后診斷為高血壓；有微創(chuàng)軟通道引流術(shù)治療指征。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：外傷及其他血管疾病導(dǎo)致出血；腦疝、腦卒中、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈血管畸形等顱內(nèi)疾??；凝血功能障礙；對(duì)本研究所用藥物有禁忌證、過(guò)敏反應(yīng)；原發(fā)性神經(jīng)功能損傷、認(rèn)知功能障礙、精神狀態(tài)異常。

病例選擇與分組：選取我院2018年9月至2019年9月收治的高血壓腦出血患者106例，按盲法隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，各53例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝53）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝53）

1.2 方法

兩組均予微創(chuàng)軟通道引流術(shù)治療，給予全身靜脈麻醉，術(shù)前經(jīng)顱腦CT確認(rèn)出血部位，以血腫中心位置為穿刺點(diǎn)，做2～3 cm切口，并在顱骨鉆孔，切開(kāi)硬腦膜，后用12F引流導(dǎo)管置入血腫腔，抽取血腫總量的20%～30%，注入少量0.9%氯化鈉注射液沖洗血腫腔，縫合硬腦膜、頭皮，固定引流導(dǎo)管，并將引流導(dǎo)管、三通管、引流器相連，進(jìn)行持續(xù)引流，根據(jù)CT復(fù)查結(jié)果，確認(rèn)血腫清除情況良好后拔出引流導(dǎo)管。對(duì)照組術(shù)后行常規(guī)抗感染、止血、降顱壓治療。觀(guān)察組術(shù)后加用注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子［武漢海特生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060051，規(guī)格為每瓶20μg（9 000 U）］20μg，加2 mL注射用水溶解，肌肉注射，每日1次。兩組均以4周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀(guān)察指標(biāo)：于治療前后采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)估患者的神經(jīng)功能。NIHSS量表分為11個(gè)小項(xiàng)，滿(mǎn)分42分，得分越高表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。采用格拉斯哥昏迷指數(shù)評(píng)分（GCS）量表評(píng)估患者的昏迷程度，滿(mǎn)分15分，分值越高表明意識(shí)越清楚。采用蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)分（MoCA）量表評(píng)估患者的認(rèn)知功能，滿(mǎn)分30分，分值越高表明認(rèn)知功能越好。采集患者治療前后1 d空腹靜脈血各3 mL，經(jīng)PICO18型高速離心機(jī)（美國(guó)賽默飛世爾科技公司）離心（轉(zhuǎn)速為5000r／min，離心半徑為5 cm）10 min，分離得血清樣本，采用放射免疫分析法、使用HH6003型γ放射免疫分析儀（上海何亦儀器儀表有限公司）檢測(cè)腦損傷標(biāo)志物水平，包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、血漿內(nèi)皮素1（ET-1），檢測(cè)試劑盒購(gòu)于上海羅氏診斷試劑公司，操作步驟嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程和試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。分別于治療前、治療結(jié)束后3個(gè)月采用巴塞爾（Barthel）指數(shù)評(píng)定量表、日常生活活動(dòng)能力（ADL）評(píng)定量表評(píng)估患者生活質(zhì)量，滿(mǎn)分均為100分，分值越高表明生活質(zhì)量越好。

臨床療效［8］：顯效，各項(xiàng)臨床癥狀消失，NIHSS評(píng)分降幅＞80%；有效，各項(xiàng)癥狀均顯著改善，NIHSS評(píng)分降幅50%～80%；無(wú)效，各項(xiàng)癥狀均未改善，NIHSS評(píng)分降幅＜50%。總有效＝顯效＋有效。

安全性：統(tǒng)計(jì)患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n＝53］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n＝53］

3 討論

微創(chuàng)軟通道引流術(shù)相比于常規(guī)的開(kāi)顱血腫清除術(shù)，能顯著降低高血壓腦出血患者的創(chuàng)傷性，操作簡(jiǎn)便，可迅速清除顱內(nèi)血腫、降低血壓，是目前臨床高血壓腦出血血腫清除術(shù)的首選治療方式［9］。手術(shù)治療雖可有效清除顱內(nèi)血腫塊，但對(duì)已經(jīng)損傷的腦內(nèi)神經(jīng)組織無(wú)修復(fù)和逆轉(zhuǎn)作用，術(shù)后可給予相應(yīng)藥物治療，以恢復(fù)患者的神經(jīng)功能［10］。

表3 兩組患者神經(jīng)功能評(píng)分比較（±s，分，n＝53）Tab.3 Comparison of neurological function scores between the two groups（±s，point，n＝53）

表3 兩組患者神經(jīng)功能評(píng)分比較（±s，分，n＝53）Tab.3 Comparison of neurological function scores between the two groups（±s，point，n＝53）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

組別NIHSS評(píng)分 GCS評(píng)分 MoCA評(píng)分觀(guān)察組對(duì)照組t值 P值治療前16.34±3.98 16.94±4.02 0.772 0.442治療后5.87±1.97*7.95±2.08*5.286 0.000治療前9.02±2.21 8.71±2.03 0.752 0.454治療后15.11±2.89*12.76±2.64*4.371 0.000治療前19.72±3.67 18.96±3.72 1.059 0.292治療后25.85±2.97*23.52±2.84*4.128 0.000

表4 兩組患者腦損傷標(biāo)志物水平比較（±s，ng／L，n＝53）Tab.4 Comparison of brain injury markers levels between the two groups（±s，ng／L，n＝53）

表4 兩組患者腦損傷標(biāo)志物水平比較（±s，ng／L，n＝53）Tab.4 Comparison of brain injury markers levels between the two groups（±s，ng／L，n＝53）

組別NSE GFAP ET-1觀(guān)察組對(duì)照組t值 P值治療前75.28±8.11 74.14±8.03 0.727 0.469治療后49.32±5.83*53.04±6.05*3.221 0.002治療前16.39±4.01 16.95±4.22 0.700 0.485治療后8.08±2.11*10.43±2.87*4.803 0.000治療前165.44±15.97 166.74±16.82 0.408 0.684治療后81.15±7.98*86.25±8.14*3.257 0.002

表5 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分，n＝53）Tab.5 Comparison of quality of life scores between the two groups（±s，point，n＝53）

表5 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分，n＝53）Tab.5 Comparison of quality of life scores between the two groups（±s，point，n＝53）

組別Barthel指數(shù)評(píng)分 ADL評(píng)分觀(guān)察組對(duì)照組t值 P值治療前55.21±5.79 54.31±5.62 0.812 0.419治療后82.56±7.89*78.08±8.01*2.901 0.005治療前60.39±5.93 58.97±5.89 1.237 0.219治療后83.24±8.11*78.45±7.96*3.069 0.003

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n＝53］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n＝53］

鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是從小鼠頜下腺中提取的一種生物活性蛋白，為神經(jīng)保護(hù)劑和營(yíng)養(yǎng)劑，對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)有一定保護(hù)作用。本研究中，相比于對(duì)照組，觀(guān)察組患者的臨床療效顯著提升。觀(guān)察組患者的NIHSS，GCS，MoCA評(píng)分均顯著改善，表明神經(jīng)生長(zhǎng)因子能改善患者的神經(jīng)功能。神經(jīng)生長(zhǎng)因子為神經(jīng)組織發(fā)揮功能的必要物質(zhì)，是參與神經(jīng)組織生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程的重要物質(zhì)，可促進(jìn)神經(jīng)組織功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，對(duì)損傷處的神經(jīng)組織有良好修復(fù)作用，能有效調(diào)節(jié)患者的神經(jīng)功能障礙和肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙［11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，在神經(jīng)元損傷后給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子，可有效降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡率，減輕神經(jīng)功能損傷，提高神經(jīng)-肌肉動(dòng)作電位的水平值，使神經(jīng)元功能恢復(fù)正常［12］。因此，患者在術(shù)后應(yīng)用神經(jīng)生長(zhǎng)因子可改善神經(jīng)功能，降低NIHSS評(píng)分，升高GCS和MoCA評(píng)分。NSE為神經(jīng)細(xì)胞損傷的特異性指標(biāo)，是由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的可溶性胞漿蛋白，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí)會(huì)引起NSE水平升高。GFAP是存在于機(jī)體腦內(nèi)細(xì)胞中的小分子蛋白質(zhì)，可參與細(xì)胞內(nèi)脂肪酸等代謝物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)、分解過(guò)程，當(dāng)患者腦出血后出現(xiàn)神經(jīng)損傷，顱內(nèi)產(chǎn)生大量的脂肪酸類(lèi)代謝物，其水平也會(huì)顯著升高。ET-1是血管活性肽類(lèi)物質(zhì)，位于血管平滑肌細(xì)胞中，當(dāng)腦出血引起腦血管損傷時(shí)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌大量的ET-1，在腦損傷時(shí)ET-1呈現(xiàn)高表達(dá)［13］。本研究中，觀(guān)察組患者的NSE，GFAP，ET-1水平均低于對(duì)照組，從分子學(xué)角度證實(shí)了神經(jīng)生長(zhǎng)因子能修復(fù)腦損傷，改善神經(jīng)功能。觀(guān)察組患者的Barthel指數(shù)評(píng)分、ADL評(píng)分均高于對(duì)照組，提示神經(jīng)生長(zhǎng)因子能改善患者的生活質(zhì)量。觀(guān)察組增加神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療，不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，神經(jīng)生長(zhǎng)因子用于高血壓腦出血微創(chuàng)軟通道引流術(shù)后療效較好，可改善患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分，降低腦損傷標(biāo)志物水平，提高預(yù)后生活質(zhì)量。