普樂沙福用于動員自體外周血造血干細胞的中國專家共識（2021版）

中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會

大劑量化療聯(lián)合自體外周血干細胞（peripheral blood stem cell，PBSC）移植是多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和部分淋巴瘤患者的重要治療方式。輸注足量的造血干細胞是自體造血干細胞移植（autologous hema?topoietic stem cell transplantation，ASCT）獲得成功的必要保證。目前，單次ASCT推薦的PBSC最低劑量為2×106/kg CD34+細胞，理想劑量為≥5×106/kg CD34+細胞［1］。理想劑量CD34+細胞可以加快造血重建，并降低治療相關并發(fā)癥的發(fā)生，減少輸血需求等。傳統(tǒng)的初始動員方案是粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stim?ulating factor，G-CSF）單用或聯(lián)合化療，32%的淋巴瘤和14%MM患者無法動員采集到最低劑量的CD34+細胞［2］。初始動員失敗的患者需再次動員，而傳統(tǒng)動員方案再動員的失敗率超過70%［3］。動員失敗嚴重限制了ASCT對相關疾病的治療。普樂沙福作為近年來獲批的PBSC高效動員劑，經大量研究證實可有效動員PBSC，降低動員失敗率。本文將回顧總結普樂沙福的相關研究數據，撰寫該中國專家共識，供臨床醫(yī)師參考。

1 普樂沙福概述

1.1 普樂沙福的作用機制

基質細胞衍生因子-1（stromal cell-derived fac?tor-1，SDF-1）和CXC 趨化因子受體4（CXC chemo?kine receptor 4，CXCR4）在造血干細胞（hematopoietic stem cell，HSC）運輸和歸巢至骨髓的過程中起重要作用，HSC 通過CXCR4 與SDF-1 相互作用被錨定在骨髓基質內。普樂沙福通過阻斷SDF-1/CXCR4的相互作用，同時下調黏附分子的表達，使骨髓微環(huán)境中高表達的SDF-1 對HSC 失去趨化性，導致其無法順應SDF-1 濃度梯度進行跨內皮細胞移行并遷移至骨髓龕，從而達到動員骨髓HSC 進入外周血循環(huán)的效果。傳統(tǒng)動員劑G-CSF 的PBSC 動員機制分為蛋白酶依賴和非蛋白酶依賴途徑，后者與普樂沙福聯(lián)合可協(xié)同發(fā)揮PBSC動員作用。

1.2 普樂沙福的藥代動力學研究

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）和MM患者接受普樂沙福單次皮下注射給藥后，在40～240 μg/kg·d的劑量范圍內，暴露量呈劑量依賴性增加。接受240 μg/kg劑量的NHL、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和MM 患者中，24 h 穩(wěn)態(tài)曲線下面積（AUC24）均值分別為3 686 ng·h/mL、3 884 ng·h/mL 和5 009 ng·h/mL。普樂沙福皮下注射后快速吸收，血藥濃度峰值出現在給藥后30～60 min，群體藥代動力學分析顯示，腎功能正常患者中分布半衰期（t1/2α）為0.3 h，終末半衰期（t1/2β）為5.3 h。普樂沙福主要隨尿液排泄，對腎功能正常的健康志愿者給予240 μg/kg普樂沙福后，給藥后的24 h內，約70%在尿液中以原型排泄。在健康受試者和患者中，普樂沙福血漿消除半衰期（t1/2）為3～5 h。群體藥代動力學分析顯示，與肌酐清除率（CLCR）＞50 mL/min的患者相比，中、重度腎功能不全患者中藥物暴露（AUC0～24h）增加，因此在這類患者中劑量應降低1/3。不同腎功能患者中普樂沙福的推薦劑量，見表1。

體外實驗結果提示人肝微粒體或人原代肝細胞中未見普樂沙福的體外代謝，普樂沙福對藥物代謝細胞色素P450 酶無體外抑制活性，對CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4酶均無誘導作用。

1.3 普樂沙福動員PBSC的質量

造血干細胞質量定義為原始HSC 亞群（CD34+CD38-，CD34+HLA-DR-和處于G0期的CD34+細胞）的比例，原始HSC 亞群表達CXCR4 和CD26 歸巢蛋白，其比例與移植后中性粒細胞和血小板重建相關。在G-CSF 單藥或化療動員時聯(lián)合普樂沙福，獲得更多CD34+細胞的同時可增加原始HSC 亞群的比例以及絕對淋巴細胞數量和各淋巴細胞亞群（CD19+B 淋巴細胞、CD3+T細胞和自然殺傷細胞等）的數量［4-7］。此外，還有研究發(fā)現G-CSF 聯(lián)合普樂沙福動員的患者樹突狀細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞數量明顯高于G-CSF單藥動員的患者［8-11］。從理論上講，增加淋巴細胞和自然殺傷細胞對自體移植后的造血重建可能有利，需要進一步的研究來評估自體移植中細胞亞群對患者臨床結局的潛在影響。

2 普樂沙福用于淋巴瘤和骨髓瘤PBSC動員

目前，普樂沙福用于PBSC 動員主要包括下述3種策略：1）一線穩(wěn)態(tài)動員；2）搶先干預；3）再次動員。普樂沙福用于一線穩(wěn)態(tài)動員或搶先干預可有效預防首次動員失??；對于不管是否包含普樂沙福的首次動員失敗后，再次動員應用普樂沙福依然有效。

2.1 一線穩(wěn)態(tài)動員

連續(xù)4 d皮下注射G-CSF 10 μg/kg/d，從第4天起預計第二天采集前11 h皮下注射普樂沙福240 μg/kg/d，并于第5天開始造血干細胞采集，直到采集到目標劑量的CD34+細胞或最多采集4 d（一線穩(wěn)態(tài)動員給藥流程見圖1）。普樂沙福和G-CSF給藥劑量應根據患者個體情況酌情決定。

普樂沙福聯(lián)合G-CSF進行一線穩(wěn)態(tài)動員的療效已得到多項Ⅲ期研究驗證，達到最優(yōu)動員和達標動員的患者比例均顯著優(yōu)于G-CSF 單藥，且動員采集天數明顯縮短，見表2。

表1 普樂沙福推薦劑量

圖1 一線穩(wěn)態(tài)動員給藥流程

有研究報道，長效G-CSF培非格司亭（pegfilgrastim）也可聯(lián)合普樂沙福用于PBSC動員，在動員第1天給予培非格司亭6 mg，第3 天皮下注射普樂沙福24 mg 或240 μg/kg 并于第4 天進行干細胞采集，動員成功率（≥2×106/kg CD34+細胞）可高達95%～100%［15-16］。但目前關于培非格司亭聯(lián)合普樂沙福用于PBSC動員的研究報道較少，尚需更多前瞻性臨床研究評估。

單獨應用G-CSF或聯(lián)合化療雖然大部分患者可動員成功，但仍有14%～32%的患者無法采集到支持單次移植的最低干細胞劑量［2］。動員失敗的預測因素包括治療、患者、骨髓相關因素（見表3，供參考），調整動員策略并在常規(guī)方案中聯(lián)合普樂沙?？赡苡行Э朔訂T不佳或動員失敗（連續(xù)3個采集日，CD34+采集量＜2×106/kg）。

表2 普樂沙福聯(lián)合G-CSF與G-CSF單藥一線穩(wěn)態(tài)動員成功率的比較

表3 預計動員不佳或動員失敗的高危因素［1，17］

治療推薦：普樂沙福聯(lián)合G-CSF 一線穩(wěn)態(tài)動員是避免再動員的可靠策略，適用于所有患者。當前，國內尚缺乏普樂沙福聯(lián)合G-CSF 的藥物經濟學證據，鑒于其可靠的療效和安全性數據，推薦用于需要采集到更多CD34+細胞（如雙次移植等）、采集當日不能進行外周血CD34+計數或需減少采集天數的患者，特別是存在動員失敗高危因素的患者。建議當患者具有≥1 個動員失敗高危因素時，可考慮普樂沙福聯(lián)合G-CSF的動員方案。

2.2 搶先干預

搶先干預根據采集前外周血CD34+細胞計數決定是否聯(lián)合普樂沙福，主要目的是防止由于PBSC動員不良而導致的采集失敗和（或）多次采集，同時節(jié)約普樂沙福的使用。G-CSF 單藥或聯(lián)合化療動員時搶先使用普樂沙福，是挽救動員失敗或不良的有效策略；其缺點是需要實時監(jiān)測外周血CD34+計數，因采用化療動員時，CD34+細胞達到峰值和采集時間常難以預測。

2.2.1 G-CSF 單藥動員時普樂沙福搶先干預 GCSF單藥動員時普樂沙福的干預路徑主要推薦如下：連續(xù)4 d給予G-CSF，第4天檢測外周血CD34+細胞計數：1）單次移植患者，若外周血CD34+細胞＜10/μL，則聯(lián)合普樂沙福；2）多次移植患者，若外周血CD34+細胞＜20/μL，則聯(lián)合普樂沙福。

2.2.2 化療動員時普樂沙福搶先干預 大多數方案建議在化療結束后3～5 d 內開始G-CSF 治療，劑量5～10 μg/kg/d（啟用時間和劑量未統(tǒng)一，也可根據各治療中心規(guī)范調整）。推薦外周血白細胞計數回升至1×109/L 時，每日監(jiān)測外周血CD34+細胞數以判斷采集的最佳時機；若連續(xù)3 天外周血CD34+細胞＜10/μL，則聯(lián)用普樂沙福；若外周血CD34+細胞＞20/μL，則開始采集。常用的化療動員方案和推薦的外周血CD34+細胞監(jiān)測時機，見表4［18］。

化療動員患者采用普樂沙福搶先干預可改善動員效率，提高CD34+細胞采集量，降低動員失敗率。普樂沙福搶先干預將動員失敗率由13.0%降至3.0%（P=0.004），CD34+細胞采集失敗率由20.9%降至4.0%（P=0.001）［19］。藥物經濟學研究表明，與常規(guī)動員方案（G-CSF 單藥或聯(lián)合化療）相比，“按需”使用普樂沙福并不增加動員和采集階段的總成本［20-21］。

治療推薦：推薦以下幾種情況進行搶先干預：1）采集前外周血CD34+細胞＜10/μL，推薦聯(lián)合普樂沙福；采集前外周血CD34+細胞為10～20/μL時，應結合患者疾病特征及治療史決定是否搶先干預，如兩次移植的患者可能需要至少采集4×106/kg CD34+細胞，此時推薦啟動搶先干預（圖2）；2）如外周血CD34+細胞實時計數不可獲得，也可根據當日CD34+細胞采集量評估聯(lián)合普樂沙福的時機，采集當日或隨后采集的CD34+細胞量低：如第1天采集＜1.5×106/kg CD34+細胞或隨后采集＜0.5×106/kg CD34+細胞，則推薦聯(lián)合普樂沙福。

在搶先干預時，為確保更好的采集效果，建議普樂沙福適用于采集前外周血CD34+細胞＞5/μL的患者。外周血CD34+細胞＜5/μL的患者搶先使用普樂沙福的動員失敗風險高，但目前最低的外周血CD34+閾值尚不明確，在這種情況下仍可嘗試搶先干預。在首次普樂沙福給藥之后，若次日外周血CD34+細胞仍＜10/μL，繼續(xù)使用普樂沙福的臨床獲益可能非常有限。

表4 最常用的化療動員方案G-CSF起始時機和外周血CD34+監(jiān)測時機［18］

圖2 基于外周血CD34+的普樂沙福搶先干預路徑［17］

2.3 再次動員

首次動員失敗患者應用G-CSF單藥或聯(lián)合化療動員的二次動員失敗率高達70%以上［3］。在目前可選擇的再次動員方案中，普樂沙福聯(lián)合G-CSF 的動員失敗率最低，約＜30%［22-23］。普樂沙福+G-CSF或普樂沙福+G-CSF+化療已被證明可顯著提高MM 或淋巴瘤患者動員成功率，療效優(yōu)于G-CSF 單藥或GCSF+化療［12，14，24］。這類患者接受普樂沙福+G-CSF二次動員，NHL、MM以及HL患者的動員成功率分別為60.3%、71.4%和76.5%［22］。普樂沙福聯(lián)合化療可能是再動員的有效策略，但由于不同化療方案的動員動力學差異較大，因此化療動員聯(lián)合普樂沙福的合適時機尚不確定。此外，一線普樂沙福動員失敗后，再次動員使用普樂沙福仍有效。首次動員失敗的NHL患者接受普樂沙福+G-CSF 再次動員，成功率達63.5%，12個月后的持久植入良好［25］。

治療推薦：一般推薦首次動員失敗2周后開始再次動員。無論首次動員是否包含普樂沙福，聯(lián)合普樂沙福再次動員都可有效降低動員失敗率。再次動員方案可采用普樂沙福+G-CSF 或普樂沙福+化療+G-CSF，但后者尚需開展前瞻性研究進一步驗證。

3 普樂沙福在兒童實體瘤和淋巴瘤患者中PBSC 動員的研究

ASCT 也是兒童實體瘤和淋巴瘤的有效治療方式。由于在治療早期接受放化療的強度較大，因此需更高劑量的PBSC，動員通常存在困難。普樂沙福已于2019年經歐洲藥品管理局（EMA）批準用于GCSF 動員（聯(lián)合或不聯(lián)合化療）后預計采集日外周血CD34+計數偏低（建議參考成人患者中的推薦），或之前未采集到充足造血干細胞的兒童淋巴瘤或實體瘤患者，但目前尚未在中國獲批。

研究證明，普樂沙?？墒箖和颊叱晒Σ杉阶銐驍盗康耐庵苎狢D34+細胞。一項國際多中心Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，兒童患者普樂沙福的有效性和安全性與成人中觀察到的結果相似。與接受G-CSF±化療動員相比，普樂沙福聯(lián)合G-CSF±化療顯著提高動員成功率（采集前24 h 外周血CD34+細胞翻倍：80.0%vs.28.6%；P=0.001 9），主要不良事件為注射部位反應、低鉀血癥、血碳酸氫鹽升高。在2年的隨訪中，未發(fā)現包括二次原發(fā)腫瘤在內新出現的不良反應［26］。兒童患者中最大的病例系列研究來自全球19家中心，對于既往動員嘗試失敗的40 例患者給予普樂沙福動員，70%患者動員成功［27］。由于兒童患者數量相對較少，仍需要前瞻性的多中心隨機研究進一步驗證。

4 普樂沙福用于PBSC動員的安全性

目前，已發(fā)表的研究一致表明普樂沙福耐受性良好，不良反應有限，世界衛(wèi)生組織（WHO）CTCAE分級多為1 級。中國非霍奇金淋巴瘤患者中的Ⅲ期研究顯示，普樂沙福常見的不良反應包括惡心、腹瀉、失眠、頭暈、頭痛、感覺異常、腹痛和嘔吐，均為1級或2級。安慰劑組3～4級不良事件的發(fā)生率（18.4%）遠高于普樂沙福組（7.8%）。普樂沙?？赡軐е逻^敏反應甚至過敏性休克，但在NHL和MM的2項關鍵Ⅲ期研究中，不足1%患者在給藥后30 min 內可見輕度或中度過敏反應［12，14］，建議臨床使用前做好預防。在接受普樂沙福治療后有脾腫大和脾破裂的報告，但關鍵性Ⅲ期研究中未報道脾破裂事件。尚未在臨床研究中評估其對患者脾臟大小的影響。建議接受普樂沙福+G-CSF 治療后，對左上腹痛和（或）肩胛痛的患者進行脾臟完整性評估。

關于超說明書用藥的問題，歐洲普樂沙福同情用藥項目的33 例非血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者［生殖細胞瘤、尤文肉瘤、維期科特-奧爾德里奇（Wiskott-Al?drich）綜合征、神經母細胞瘤等，主要為成人］的經驗［28］顯示，動員成功率約85%（n=28）。對于淋巴瘤或骨髓瘤以外的其他疾病、適合接受ASCT但常規(guī)動員方案無效的患者，普樂沙福超說明書用藥可能提供一種有效的動員策略。然而，普樂沙福在這些患者中的長期安全性尚未證實，因此普樂沙福的超說明書用藥應在患者充分知情同意的情況下，仔細進行風險評估。

5 結語與展望

普樂沙福作為小分子CXCR4 拮抗劑，是首個充分基于干細胞動員機制基礎上研發(fā)的新型動員劑，為PBSC 動員提供了新的選擇。普樂沙福通過有效阻斷SDF-1/CXCR4 的相互作用與信號傳遞，將造血干細胞自骨髓釋放至外周血，從而改善動員效果。臨床研究也證實一線穩(wěn)態(tài)動員或搶先干預使用普樂沙福可有效減少首次動員失敗。對于無論是否采用普樂沙福首次動員失敗的患者，再次動員時使用普樂沙福仍然有效。盡管普樂沙福在國內獲批上市時間較短，但隨著臨床實踐經驗的積累和臨床治療路徑的規(guī)范化，普樂沙福有望更好用于PBSC 的動員以支持大劑量化療，從而惠及更多惡性腫瘤患者。

專家共識委員會

專家組組長

邱錄貴 中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）

黃 河 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院

Case1.G=,此時G內冪零,由定理5可知若m≥2,P?(G)連通且diam(P?(G))≤4;若m=1,由定理6的證明可知CP(Q)=1,再利用定理5可知真冪圖P?(G)不連通且連

周劍峰 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

執(zhí)筆人

鄒德慧 中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）

專家組成員（按姓氏漢語拼音排序）

陳協(xié)群 西北大學血液學研究所/西北大學附屬醫(yī)院

陳文明 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院

紀春巖 山東大學齊魯醫(yī)院

傅琤琤 蘇州大學附屬第一醫(yī)院

傅衛(wèi)軍 海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院

高素君 吉林大學第一醫(yī)院

黃慧強 中山大學附屬腫瘤醫(yī)院

景紅梅 北京大學第三醫(yī)院

李 菲 南昌大學第一附屬醫(yī)院

李建勇 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

李軍民 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院

劉麗宏 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院

馬 軍 哈爾濱血液病腫瘤研究所

牛 挺 四川大學華西醫(yī)院

錢文斌 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院

孫春艷 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院

徐 兵 廈門大學附屬第一醫(yī)院

徐 衛(wèi) 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

楊建民 海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院

張 曦 陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院

張義成 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

周 輝 湖南省腫瘤醫(yī)院

朱 軍 北京大學腫瘤醫(yī)院