PD-L1翻譯后修飾的研究進(jìn)展*

劉禹辰 劉丹 鄭駿年 施明

程序性死亡受體-配體1（programmed death li?gand-1，PD-L1）也稱為表面抗原分化簇274（cluster of differentiation 274，CD274）或B7 同源體（B7 homo?log 1，B7-H1），是B7家族成員之一，其編碼基因位于染色體9p24.1，包含7個(gè)外顯子。PD-L1屬于Ⅰ型跨膜蛋白，由290個(gè)氨基酸組成，包含Ig-V和Ig-C樣胞外區(qū)、跨膜區(qū)和不含典型信號(hào)基序的短胞質(zhì)尾巴。1999年12月，陳列平教授首次發(fā)現(xiàn)PD-L1（B7-H1）分子，并報(bào)道其可以促進(jìn)T細(xì)胞增殖及分泌白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10）［1］。日本學(xué)者本庶佑（Tasuku Honjo）課題組報(bào)道PD-L1 可與程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）相互作用并負(fù)調(diào)控淋巴細(xì)胞活化［2］。陳列平課題組先后報(bào)道腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1 可誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡，阻斷PD-L1 可增強(qiáng)T 細(xì)胞免疫治療的療效［3-4］。目前，已有3個(gè)抗PD-L1抗體獲批上市用于治療多種腫瘤［5］。

高表達(dá)PD-L1是腫瘤細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)監(jiān)視和攻擊的重要途徑。因此，PD-L1表達(dá)調(diào)控的機(jī)制是腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。已有研究表明PD-L1表達(dá)水平受到多種因素影響。作為蛋白分子，PD-L1可發(fā)生糖基化、泛素化、磷酸化、棕櫚?；约耙阴；刃揎?，這些翻譯后修飾（posttranslational modifications，PTMs）對(duì)PDL1的穩(wěn)定性及生物學(xué)功能產(chǎn)生重要影響（圖1）。

1 PD-L1的糖基化

1.1 PD-L1糖基化機(jī)制

作為一種重要的翻譯后修飾形式，糖基化對(duì)蛋白質(zhì)分子的穩(wěn)定性、定位和功能起著重要作用。根據(jù)聚糖結(jié)構(gòu)連接的氨基酸不同，蛋白質(zhì)的糖基化修飾主要分為N-糖基化與O-糖基化兩種類型。

N-糖基化是在寡糖轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體的催化下，將由寡糖預(yù)形成的糖鏈轉(zhuǎn)移到位于NXT 基序（天冬氨酸-X-色氨酸/絲氨酸序列，X為除脯氨酸外的任何氨基酸）中的天冬酰胺側(cè)鏈?zhǔn)荏w上，隨著肽鏈進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔和高爾基體，N-糖鏈繼續(xù)被糖苷酶和糖基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)一步加工修剪，形成最終的糖蛋白。

N-糖苷酶F（peptide-N-glycosidase F，PNGase F）可去除N-糖基化修飾。有研究［6］采用PNGase F 或N-糖基化抑制劑衣霉素（tunicamycin）處理MDAMB-231 細(xì)胞和BT549 細(xì)胞后，將全細(xì)胞裂解物進(jìn)行Western-blot 檢測(cè)，PD-L1 的分子量由45 kDa 下降到33 kDa，但O-糖苷酶卻不能產(chǎn)生類似效應(yīng)。這說明PD-L1 的糖基化類型主要是N-糖基化，根據(jù)聚糖鏈的組成不同，N-糖基化又可分為高甘露糖型、復(fù)雜型和雜交型。內(nèi)切β-N-乙酰氨基葡糖苷酶-H（endobeta-N-acetylglucosaminidase H，Endo-H）能裂解高甘露糖型和一些雜交型結(jié)構(gòu)，當(dāng)用Endo-H處理細(xì)胞后，僅部分降低PD-L1糖基化，說明PD-L1的糖基化類型主要是復(fù)雜型N-糖基化。該研究通過點(diǎn)突變的方法證實(shí)了PD-L1 的糖基化位點(diǎn)是N35、N192、N200、N219，見圖1。

圖1 PD-L1翻譯后修飾模式圖

已報(bào)道的PD-L1糖基轉(zhuǎn)移酶包括星狀孢子素溫度敏感性酶3（staurosporine and temperature sensitivity 3，STT3）［7］和β-1，3-N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶（β-1，3-N-acetylglucosaminyl transferase，B3GNT3）［8］。STT3是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的N-糖基轉(zhuǎn)移酶，敲除STT3后，PD-L1的糖苷結(jié)構(gòu)消失，僅存在33 kDa的非糖基化形式，說明PDL1 4個(gè)糖基化位點(diǎn)均需在STT3的催化下才能發(fā)生糖基化修飾。B3GNT3是高爾基體相關(guān)糖基轉(zhuǎn)移酶，可以在PD-L1的N192和N200位點(diǎn)催化多聚-乙酰乳糖胺糖基化修飾。蛋白質(zhì)分子折疊為糖基化的重要步驟，F(xiàn)K506結(jié)合蛋白51剪接體（FKBP51s）作為PD-L1的伴侶分子，通過在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中輔助PD-L1折疊，從而促進(jìn)PD-L1的糖基化，穩(wěn)定膠質(zhì)瘤中的PD-L1［9］。整合膜支架蛋白（Sigma1）在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處調(diào)節(jié)PD-L1的糖基化，阻止PD-L1的自噬降解從而穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞中PD-L1［10］。

1.2 糖基化對(duì)PD-L1的影響

糖基化可影響PD-L1的穩(wěn)定性［6］。研究發(fā)現(xiàn)［6］，在PD-L1的4個(gè)糖基化位點(diǎn)中，僅N192、N200和N219這3個(gè)位點(diǎn)的糖基化會(huì)影響PD-L1的穩(wěn)定性。這3個(gè)位點(diǎn)發(fā)生糖基化會(huì)抑制PD-L1 與糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）結(jié)合以及隨后的蛋白酶體途徑降解。亦有研究報(bào)道，抑制介導(dǎo)PD-L1糖基化修飾的關(guān)鍵分子，如STT3［7］、B3GNT3［8］、Sigma1［10］和FKBP51s［9］，可顯著降低PD-L1的表達(dá)水平。

糖基化可影響PD-L1與PD-1之間的相互作用。PD-L1的4個(gè)糖基化位點(diǎn)均位于胞外區(qū)［6］。研究者［6］在人乳腺癌細(xì)胞BT549中敲低內(nèi)源性PD-L1，然后在細(xì)胞中回轉(zhuǎn)野生型PD-L1（可糖基化PD-L1，gPD-L1）和4個(gè)糖基化位點(diǎn)突變的PD-L1突變體（不能糖基化的PD-L1，ngPD-L1）。結(jié)果顯示，與ngPD-L1相比，gPD-L1與PD-1的結(jié)合更強(qiáng)。而使用糖基化抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖（2-deoxyglucose，2-DG）［11］或者1-（4-碘苯基）-3-（2-金剛烷基）胍（1-（4-iodophenyl）-3-（2-adamantyl）guanidine），IPAG）［10］抑制了PD-L1糖基化后，PD-L1與PD-1的結(jié)合能力明顯下降。同樣，影響PD-L1糖基化修飾的分子也會(huì)影響其與PD-1的相互作用，如B3GNT3介導(dǎo)N192和N200處的糖基化就可以增強(qiáng)PD-L1與PD-1的結(jié)合［8］。

糖基化還會(huì)影響PD-L1檢測(cè)的準(zhǔn)確性［12-13］。腫瘤組織PD-L1的表達(dá)水平是判斷患者能否從抗PD-1/PDL1治療中獲益的重要指標(biāo)［14］?？贵w是檢測(cè)PD-L1表達(dá)水平的重要工具。大多數(shù)抗PD-L1抗體是用含有PDL1部分序列的多肽或重組蛋白作為抗原免疫動(dòng)物而獲得的，而這些多肽或重組蛋白一般不具有糖基化等翻譯后修飾形式。PD-L1的糖基化修飾可能影響檢測(cè)抗體對(duì)其識(shí)別與結(jié)合。Lee等［13］報(bào)道，采用PNGase F處理A549 和BT-549 細(xì)胞后，以抗PD-L1 抗體（Abcam，ab58810）作為一抗進(jìn)行免疫熒光檢測(cè)。與對(duì)照組相比，PNGase F處理組熒光強(qiáng)度顯著升高。對(duì)A549和H1299細(xì)胞進(jìn)行去糖基化處理后［13］，測(cè)定抗PD-L1抗體（28-8 mAb，該抗體已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床檢測(cè)）與細(xì)胞表面PD-L1的親和力。在上述2種細(xì)胞中，去糖基化處理使親和力分別增加25和55倍。上述研究結(jié)果提示，對(duì)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行去糖基化處理可以重新界定PD-L1表達(dá)水平的判別標(biāo)準(zhǔn)。研究者［13］對(duì)95例接受atezolizumab（抗PD-L1抗體）治療的患者的樣本進(jìn)行PD-L1表達(dá)水平檢測(cè)。未經(jīng)去糖基化處理時(shí)，PDL1高表達(dá)患者較PD-L1低表達(dá)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%，但2組患者的無進(jìn)展生存期無顯著性差異。經(jīng)去糖基化處理后，PD-L1高表達(dá)患者的無進(jìn)展生存期較PDL1低表達(dá)患者顯著延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%。這提示去糖基化處理可提高PD-L1作為標(biāo)志物預(yù)測(cè)抗PD-1/PD-L1治療療效的準(zhǔn)確性。

2 PD-L1的泛素化

泛素化是指泛素在一系列酶的催化作用下共價(jià)結(jié)合到靶蛋白的過程。泛素是一種由76個(gè)氨基酸組成的高度保守的多肽，其C端的谷氨酸通過酰胺鍵與靶蛋白賴氨酸的ε氨基結(jié)合。當(dāng)靶蛋白結(jié)合單個(gè)泛素分子時(shí)稱為單泛素化，當(dāng)靶蛋白的多個(gè)賴氨酸同時(shí)被單個(gè)泛素分子標(biāo)記稱為多泛素化。泛素分子本身也含有7個(gè)賴氨酸（K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63），這些賴氨酸能耦連其他泛素分子形成特異的多聚泛素鏈，靶蛋白的單個(gè)賴氨酸被多個(gè)泛素分子標(biāo)記稱為多聚泛素化。

2.1 PD-L1的多聚泛素化

靶蛋白被多聚泛素鏈標(biāo)記后，會(huì)被26S蛋白酶體識(shí)別并被降解。PD-L1的多聚泛素化可以發(fā)生在不同的細(xì)胞間室。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，E3泛素連接酶HRD1（HMGCoA reductase degradation 1）可以誘導(dǎo)異常糖基化的PDL1發(fā)生多聚泛素化，從而發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的蛋白質(zhì)降解（ER-associated degradation，ERAD）［15］。在細(xì)胞質(zhì)中，E3泛素連接酶β-TrCP（β-transducin repeat containing E3 ubiquitin protein ligase）誘導(dǎo)PD-L1多聚泛素化及降解［6］。干預(yù)GSK3β 或哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）活性可擾動(dòng)β-TrCP和PD-L1之間的相互作用，從而影響PD-L1的多聚泛素化及穩(wěn)定性［6，27］。細(xì)胞膜上的PD-L1有較大一部分會(huì)被內(nèi)化并進(jìn)行再循環(huán)，該過程依賴于PD-L1與CMTM6（CKLF-like marvel transmembrane domain con?taining 6）的結(jié)合，敲除CMTM6后，E3泛素連接酶STUB1（STIP1 homology and U-box containing protein 1）便會(huì)誘導(dǎo)循環(huán)內(nèi)體中的PD-L1多聚泛素化，從而經(jīng)溶酶體途徑降解［17-18］。這可以解釋為何CMTM6的高表達(dá)可作為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑療效的獨(dú)立因素［19-20］。

研究者發(fā)現(xiàn)［21］，在不同的細(xì)胞周期中，PD-L1的表達(dá)水平呈規(guī)律性變化［21］。在M期和G1期早期，PD-L1表達(dá)水平顯著上調(diào)。而在G1晚期和S期，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（cyclin-dependent kinases 4，Cyclin DCDK4）磷酸化E3泛素連接酶Cullin 3的接頭蛋白SPOP（speckle type BTB/POZ protein），將SPOP從Cullin 3上解離下來，從而增強(qiáng)Cullin 3的穩(wěn)定性。Cullin 3誘導(dǎo)PDL1多聚泛素化，導(dǎo)致PD-L1表達(dá)水平降低。

2.2 PD-L1的單泛素化和多泛素化

單泛素化和多泛素化可以不依賴26S蛋白酶體系統(tǒng)對(duì)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、定位、內(nèi)吞和運(yùn)輸起調(diào)控作用。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［22］，在表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）誘導(dǎo)下，PD-L1可以發(fā)生單泛素化和多泛素化，并伴隨著表達(dá)水平的增高。該研究［22］使用UbPred軟件預(yù)測(cè)PD-L1中的2個(gè)賴氨酸殘基（K178，K281）為潛在的泛素化位點(diǎn)，但其準(zhǔn)確性仍需進(jìn)一步的試驗(yàn)確認(rèn)。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑可顯著降低PD-L1的單一泛素化和多泛素化［22］。然而，亦有研究報(bào)道EGFR抑制劑可誘導(dǎo)PDL1的多聚泛素化［6］。EGFR抑制劑通過促進(jìn)或抑制PDL1不同類型的泛素化，下調(diào)了PD-L1的表達(dá)。因此，有必要進(jìn)一步研究EGFR信號(hào)通路誘導(dǎo)PD-L1的單泛素化、多泛素化和多聚泛素化之間是否存在串?dāng)_。

2.3 PD-L1的去泛素化酶

泛素化是動(dòng)態(tài)可逆的修飾，靶蛋白上的泛素分子和多聚泛素鏈可被去泛素化酶解離。在口腔鱗癌細(xì)胞中，去泛素化酶USP9X（ubiquitin-specific proteases 9X）會(huì)使PD-L1去泛素化，從而增強(qiáng)PD-L1的穩(wěn)定性［23］。去泛素化酶USP22（ubiquitin-specific proteases 22）在肝癌中高表達(dá)，可與PD-L1的C末端相互作用，催化PDL1的去泛素化反應(yīng)，增強(qiáng)PD-L1的穩(wěn)定性，且與肝癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)［24］。去泛素化酶CSN5（COP9 signalosome 5）也可誘導(dǎo)PD-L1的去泛素化反應(yīng)［25-26］。炎癥信號(hào)，如TNF-α可使腫瘤細(xì)胞中NF-κB信號(hào)通路活化，進(jìn)而增強(qiáng)CSN5表達(dá)。而姜黃素可通過抑制CSN5活性，從而降低炎癥信號(hào)誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)上調(diào)［25-26］。

3 PD-L1的磷酸化

PD-L1可發(fā)生磷酸化修飾，其磷酸化位點(diǎn)主要位于胞外結(jié)構(gòu)域。不同激酶誘導(dǎo)PD-L1不同位點(diǎn)的磷酸化，并產(chǎn)生不同效應(yīng)。白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）誘導(dǎo)杰納斯激酶-1（Janus kinase-1，JAK1）活化，后者在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與PD-L1結(jié)合，并誘導(dǎo)PD-L1的Y112位點(diǎn)磷酸化，從而招募內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)N-糖基轉(zhuǎn)移酶STT3A使PD-L1糖基化，增強(qiáng)PD-L1穩(wěn)定性［27］。二甲雙胍激活腺苷酸活化蛋白質(zhì)激酶（adenosine-5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK），后者與PD-L1在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔直接結(jié)合，使PD-L1在S195位點(diǎn)磷酸化，導(dǎo)致PD-L1的異常糖基化及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解［15］。該過程通過降低PD-L1的穩(wěn)定性和膜定位，抑制了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。PDL1的T180和S184位點(diǎn)存在能夠被GSK3β磷酸化的基序［6］。GSK3β誘導(dǎo)未糖基化的PD-L1磷酸化，促進(jìn)PDL1與E3連接酶β-TrCP結(jié)合，導(dǎo)致PD-L1在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)生多聚泛素化而被降解。而N192、N200和N219位點(diǎn)的糖基化會(huì)造成了空間位阻，抑制GSK3β對(duì)PD-L1的磷酸化［6］。這表明β-TrCP介導(dǎo)的PD-L1降解是依賴GSK3β對(duì)PD-L1的磷酸化。有研究提出不依賴GSK3β的PD-L1降解途徑，即mTORC1/p70S6K誘導(dǎo)PD-L1的磷酸化，從而引起β-TrCP介導(dǎo)的PD-L1降解［16］。該模型還有待后續(xù)研究加以證實(shí)。

4 PD-L1的棕櫚?；?/h2>

棕櫚酰化修飾是指將脂肪?；ㄟ^硫酯鍵連接到靶蛋白的半胱氨酸上，這一過程由棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶催化。據(jù)估算，約1 000種人源蛋白分子會(huì)發(fā)生棕櫚?；?8］。棕櫚?；梢杂绊懙鞍踪|(zhì)分子的穩(wěn)定性、定位、運(yùn)輸和相互作用等。

PD-L1能夠發(fā)生棕櫚?；揎棧?9-30］。在不同類型的腫瘤中，介導(dǎo)PD-L1棕櫚?；揎椀淖貦磅＾D(zhuǎn)移酶可能不同。Yang等［30］報(bào)道，在乳腺癌中棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶DHHC9（aspartate-histidine-histidine-cysteine 9）介導(dǎo)了PD-L1的棕櫚?；揎棥６鳼ao等［29］在小鼠結(jié)腸癌模型中發(fā)現(xiàn)棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶DHHC3（aspartate-histidinehistidine-cysteine 3）可以使PD-L1發(fā)生棕櫚?；瑥亩种芇D-L1的泛素化降解，提高PD-L1的表達(dá)水平。C272是PD-L1發(fā)生棕櫚?；揎椀奈稽c(diǎn)［29］。研究者根據(jù)該位點(diǎn)附近的氨基酸序列特征設(shè)計(jì)競(jìng)爭(zhēng)性多肽。該多肽可競(jìng)爭(zhēng)性抑制PD-L1棕櫚?；档湍[瘤細(xì)胞PDL1的表達(dá)水平并增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

5 PD-L1的乙酰化

乙?；峭ㄟ^賴氨酸乙?；福╨ysine acetyl?transferases，KATs）將乙酰基從乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移到賴氨酸的ε-氨基側(cè)鏈，這個(gè)過程可以被賴氨酸去乙酰化酶（lysine deacetylases，KDACs）逆轉(zhuǎn)。50多年前，賴氨酸殘基的ε氨基上的乙?；鳛榻M蛋白的翻譯后修飾首次被發(fā)現(xiàn)，其在表觀調(diào)控過程中至關(guān)重要。然而，乙?；揎椀墓δ懿⒉幌拗朴诩?xì)胞核內(nèi)，在過去的30年里，乙?；揎椀难芯恳呀?jīng)從組蛋白擴(kuò)展其他蛋白分子上。

近期一項(xiàng)研究報(bào)道［31］，乙?；D(zhuǎn)移酶p300可以使PD-L1胞內(nèi)域K263處發(fā)生乙?；揎?，而去乙?；窰DAC2（histone deacetylases 2）可以使PD-L1去乙?；DAC2使細(xì)胞膜上的PD-L1去乙?；螅瑑?nèi)吞接頭蛋白亨廷頓蛋白相互作用蛋白1 相關(guān)蛋白（Huntingtin interacting protein 1-related，HIP1R）與PD-L1的C端特異性結(jié)合后，網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞接頭蛋白復(fù)合體（AP-2）的β亞基（AP2B1）通過一個(gè)雙亮氨酸基序D/E-x-xx-x-L-L/I識(shí)別HIP1R，并與PD-L1結(jié)合，形成復(fù)合體，在網(wǎng)格蛋白的介導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)內(nèi)吞，并在波形蛋白vimentin和內(nèi)輸?shù)鞍譱mportin-α的作用下，實(shí)現(xiàn)核轉(zhuǎn)位，而PDL1的乙?；瘯?huì)阻斷其核轉(zhuǎn)位。在癌細(xì)胞中敲除PD-L1，會(huì)在轉(zhuǎn)錄水平抑制一系列免疫相關(guān)基因的表達(dá)水平，如IFNs、NF-κB、MHCI通路相關(guān)基因。這提示，PD-L1可能入核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子功能，與DNA元件結(jié)合并調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄。靶向PD-L1的乙?；揎椡緩娇勺钄郟DL1的核轉(zhuǎn)位，這可為腫瘤免疫治療提供新思路［31］。但是，去乙酰化反應(yīng)是否是PD-L1發(fā)生核轉(zhuǎn)位的必要條件，還有待進(jìn)一步深入研究［32-33］。

6 結(jié)語與展望

PD-L1的翻譯后修飾仍有很多值得探究的空間（圖1），未來將有更多的翻譯后修飾類型及其生物學(xué)意義被揭示。例如，有研究發(fā)現(xiàn)［22］，腫瘤細(xì)胞在EGF刺激下，其PD-L1會(huì)發(fā)生單偶氮化。探索這些新型翻譯后修飾會(huì)加深我們對(duì)PD-L1生物學(xué)功能的理解。同時(shí)，進(jìn)一步研究各種PD-L1翻譯后修飾類型之間的相互串?dāng)_也具有重要價(jià)值。

通過靶向PD-L1的翻譯后修飾，降低或升高PD-L1的表達(dá)水平都可能成為腫瘤免疫治療的新型候選策略，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。部分藥物通過影響PD-L1翻譯后修飾可抑制PD-L1表達(dá)，從而活化抗腫瘤免疫反應(yīng)，如依托泊苷［7］和IPAG［10］等。而另外一些藥物本身具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，卻能增加PD-L1的穩(wěn)定性，提高PD-L1的表達(dá)水平，如CDK4/6抑制劑帕博西林（palbociclib）［21］。上述藥物與PD-L1或PD-1抑制劑聯(lián)合使用具有協(xié)同抑瘤效應(yīng)。目前，有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中（編號(hào)：NCT04438824、NCT03294694、NCT04000529、NCT04213404、NCT04251169）。

目前，多數(shù)PD-L1翻譯后修飾研究是以腫瘤細(xì)胞為模型。除腫瘤細(xì)胞外，PD-L1還表達(dá)于多種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞［34］和T細(xì)胞［35］等。探索PD-L1在上述非腫瘤細(xì)胞中的翻譯后修飾形式及其生物學(xué)意義可能會(huì)給腫瘤免疫治療研究提供新的重要線索。深入研究PDL1的翻譯后修飾可能為腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用提供更好策略。