鼻咽癌原發(fā)腫瘤MRI?DWI聯(lián)合體積預(yù)測鼻咽部放化療近期療效

方楠 張俊安 孫俊旗 張相國 陳冬平 鄭露 鄧穎 楊展昕 董恩來 齊斌

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科（廣州510095）；汕頭大學(xué)附屬粵北人民醫(yī)院2影像科，3放療科（廣東韶關(guān)512026）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是鼻咽部最常見的惡性腫瘤。放化療是鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，即使是局部晚期的鼻咽癌患者，經(jīng)治療后3年總生存率也可達(dá)90%以上［1］。隨著生存率的延長，與放化療劑量相關(guān)的不良反應(yīng)也引起更多關(guān)注。因此，為給鼻咽癌后續(xù)治療劑量的調(diào)整提供依據(jù)，對早期療效準(zhǔn)確預(yù)測十分重要。

除TNM分期外，目前已有多種因素被證明與鼻咽癌的遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)，包括血漿EB病毒拷貝數(shù)、ABO血型以及某些基因的表達(dá)等［2-4］，但以上因素?zé)o法反應(yīng)腫瘤的治療敏感程度及近期療效。作為MRI的一種功能成像技術(shù)，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）通過測量組織中表觀彌散系數(shù)（ADC值）反應(yīng)其中水分子擴(kuò)散能力。以往將這一技術(shù)用于鼻咽癌治療敏感性預(yù)測的研究認(rèn)為治療有效者的治療前ADC值高于療效欠佳者［5］，而近幾年的研究卻得出了相反的結(jié)論［6］。因此，有必要對DWI的近期療效預(yù)測效能進(jìn)行進(jìn)一步探討。另外，鼻咽部腫瘤體積在鼻咽癌中被證實(shí)與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，治療前腫瘤體積是鼻咽癌放療后腫瘤無殘留的獨(dú)立預(yù)后因素［7］。

盡管治療前腫瘤ADC值和體積在鼻咽癌近期療效預(yù)測中都分別顯示出了較好的能力，但目前尚未見將二者聯(lián)合用于預(yù)測鼻咽癌放化療療效的報道。因此，本研究利用鼻咽癌原發(fā)腫瘤MRI?DWI聯(lián)合體積在治療前對鼻咽部療效進(jìn)行更準(zhǔn)確的預(yù)測。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究是病例對照研究。選取2020年1-7月期間在廣州市廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院及韶關(guān)市汕頭大學(xué)附屬粵北人民醫(yī)院行根治性治療的鼻咽癌病例作為研究對象。所有病例均在治療前1周內(nèi)接受鼻咽+頸部MRI?DWI、電子鼻咽鏡及常規(guī)基線檢查。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織學(xué)確診為鼻咽癌；（2）臨床分期Ⅱ-ⅣA期（AJCC8th）；（3）年齡>18歲；（4）KPS≥70，無合并嚴(yán)重心肺疾病及肝腎功能異常；（5）首次MRI?DWI掃描前未經(jīng)任何抗腫瘤治療；（6）MRI顯示鼻咽部病灶>0.5 cm。

1.2 ADC值測量MRI?DWI檢查由2臺磁共振掃描儀完成，分別是GE Hdxt 1.5T和Philips Achieva 1.5T。DWI序列掃描參數(shù)：TR：4 000 ms，TE：80 ms，層厚：5.0 mm，層間距：1.0 mm，矩陣：128×128，采集次數(shù)：2次，b值：0、800 mm2/s。在后處理工作站上完成ADC值測量：選取鼻咽部腫瘤病灶顯示最大的2個層面的ADC圖，避開出血、壞死及顱底骨質(zhì)區(qū)，手工繪制腫瘤感興趣區(qū)（ROI），每個層面重復(fù)測量3次共6次，取6次測量平均值為最終ADC值（avg ADC）。

1.3 腫瘤體積測量將治療前MR圖像中橫斷面增強(qiáng)序列導(dǎo)入放療計劃系統(tǒng)，逐層勾畫單純鼻咽部原發(fā)病灶（GTVnx）及包含咽后淋巴結(jié)（retropha?ryngeal lymph nodes，RLN）后的鼻咽部原發(fā)病灶（GTVnx+RLN）。通過系統(tǒng)自動重建3D圖像得出腫瘤體積。

1.4 治療方案放療：放療技術(shù)包括3D?CRT、IMRT及VMAT，靶區(qū)依據(jù)國際輻射單位和測量委員會（ICRU）50和62號報告確定，鼻咽部GTV為大體腫瘤靶區(qū)，經(jīng)體格檢查、影像學(xué)檢查確定，劑量為68～72 Gy。化療：誘導(dǎo)化療方案為鉑類（順鉑/奈達(dá)鉑）聯(lián)合化療，包括鉑類+多西他賽、鉑類+紫杉醇、鉑類+多西他賽+氟尿嘧啶、鉑類+氟尿嘧啶、鉑類+吉西他濱、鉑類+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶。同期化療藥物為單藥順鉑/奈達(dá)鉑。誘導(dǎo)化療及同期化療頻率均為每3周1次。其他治療：部分患者于放療期間接受尼妥珠單抗靶向治療，每周1次。

1.5 療效評價療效評價在治療結(jié)束后3個月左右進(jìn)行，由2名放射科醫(yī)師分別對病例的鼻咽部病灶進(jìn)行評估，工作經(jīng)驗分別為3年和30年。結(jié)論不一致處經(jīng)協(xié)商后取得一致。評價標(biāo)準(zhǔn)參考RECIST 1.1：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進(jìn)展（PD）和疾病穩(wěn)定（SD）。根據(jù)評估結(jié)果將病例分為CR組和非完全緩解（非CR）組，后者包括：PR、PD和SD。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)數(shù)據(jù)比較使用χ2檢驗；計量數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)比較采用Mann?WhitneyU檢驗，表示為中位數(shù)和四分位數(shù)。多因素logistics回歸進(jìn)行CR的危險因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。ROC曲線及Nomogram的構(gòu)建采用R語言。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料2020年1?7月期間，收集鼻咽癌病例共94例，兩組一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 治療結(jié)果療效評價距離治療結(jié)束范圍87～123 d，中位時間為92 d。63例（67%）病例療效評價為CR，31例（33%）非CR的患者中，PR者29例，PD者2例。兩組治療方案差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。病例圖像見圖1。

2.3 Avg ADC及GTVnx、GTVnx+RLNCR組avg ADC、GTVnx、GTVnx+RLN比非CR組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。多因素logistics回歸分析顯示，avg ADC、GTVnx+RLN是CR的危險因素（P<0.05）。

2.4 ROC曲線Avg ADC的AUC為0.656（95%CI：0.529～0.784），當(dāng)截斷值為0.894×10-3m2/s時，敏感度、特異度分別為0.452、0.873；GTVnx的AUC為0.678（95%CI：0.554～0.801），截斷值為17.856 mL時，敏感度、特異度分別為0.484、0.873；GTVnx+RLN的AUC為0.699（95%CI：0.581～0.817），截斷值為13.075mL時，敏感度、特異度分別為0.742、0.619。GTVnx+RLN的AUC優(yōu)于GTVnx，avg ADC、GTVnx+RLN聯(lián) 合AUC為0.772（95%CI：0.663～0.878）。見圖2。

表1 CR組和非CR組臨床資料及治療方案比較Tab.1 Comparison of clinical data and treatment plan between CR group and non?CR group

表2 CR組和非CR組Avg ADC、GTVnx及GTVnx+RLN比較Tab.2 Comparison of AVG ADC，GTVNX and GTVNX+RLN between CR group and non?CR groupM（P25，P75）

2.5 Nomogram的構(gòu)建將avg ADC、GTVnx+RLN納入構(gòu)建nomogram圖，列線圖（圖3A）；C指數(shù)為0.770。預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線（圖3B）也反應(yīng)出該模型的預(yù)測情況與實(shí)際發(fā)生情況具有良好的一致性。

3 討論

本研究是首次將原發(fā)腫瘤ADC值聯(lián)合體積用于鼻咽癌鼻咽部近期療效預(yù)測的研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)治療前avg ADC值聯(lián)合GTVnx+RLN時，對放化療療效具有良好的預(yù)測能力。

圖1 39歲男性患者T1W1圖像Fig.1 T1W1 image of a 39?year?old male patient

DWI可用于觀察組織中的布朗運(yùn)動，即水分子微觀隨機(jī)運(yùn)動，其測量的ADC值則顯示了機(jī)體不同組織中布朗運(yùn)動的程度。腫瘤細(xì)胞生長失控，其組織密度高引起水分子擴(kuò)散受限，ADC值較正常組織低［8］，因此ADC值一定程度地反應(yīng)了腫瘤的增殖程度，而增殖活躍的組織對放化療更為敏感［9］。早年有研究將此技術(shù)應(yīng)用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌放化療敏感性的預(yù)測，發(fā)現(xiàn)治療前ADC值較低者療效更佳［10］；鼻咽癌方面，郭煒等［11］利用治療前DWI對鼻咽癌患者進(jìn)行誘導(dǎo)化療敏感性的預(yù)測，結(jié)果顯示CR患者化療前ADC值為（0.73±0.03）×10-3m2/s；非CR患者化療前ADC值為（0.81±0.07）×10-3m2/s。CR患者ADC值更低（P<0.05），與本研究結(jié)論一致。但在ZHENG等［12］的研究中，ADC值在治療有效組更高（P<0.05）。這一差異可能系因ADC值的測量受參數(shù)設(shè)置、ROI的選取等多種因素影響，且腫瘤的治療敏感性也與多種因素有關(guān)。腫瘤體積在鼻咽癌的研究中也被證實(shí)：較大的GTV與預(yù)后不良相關(guān)［7］。本研究同樣驗證了這一結(jié)論，可能是由于放化療的敏感性與腫瘤細(xì)胞乏氧有關(guān)，在體積較大的腫瘤中，乏氧細(xì)胞的占比更高［9］，因此對治療的敏感性較差。

圖2 avg ADC、GTVnx、GTVnx+RLN和聯(lián)合預(yù)測療效的ROC曲線Fig.2 The ROC curve of AVG ADC，GTVNX，GTVNX+RLN and the combination predicted the efficacy

本研究結(jié)果中，治療前avg ADC值及GTVnx+RLN都是CR的危險因素，二者數(shù)值越低，越容易CR。當(dāng)avg ADC值、GTVnx+RLN的截斷值分別為0.894×10-3m2/s、13.075 mL時，對療效的預(yù)測性最好。另外，RLN毗鄰鼻咽組織，其受侵與鼻咽癌預(yù)后不良相關(guān)［13］，而RLN受侵通常被歸為N分期，對于是否該將RLN轉(zhuǎn)移歸為鼻咽部GTV值得探討。在本研究結(jié)果中，GTVnx不是CR的危險因素，其AUC也小于GTVnx+RLN，因此，本研究更推薦將GTVnx+RLN用于代表鼻咽癌的鼻咽部原發(fā)腫瘤體積。Avg ADC值與GTVnx+RLN聯(lián)合后的AUC為0.772，比二者單獨(dú)對CR的預(yù)測能力更強(qiáng)。

圖3 Nomogram圖Fig.3 Nomogram

本研究得到的列線圖可對不同的患者進(jìn)行個體化的評估。當(dāng)avg ADC值與GTVnx+RLN聯(lián)合時，C指數(shù)為0.770。由此可以得出，對于以上兩種指標(biāo)較低的患者來說，放化療后達(dá)到CR的概率較高，或許可適當(dāng)對此類患者進(jìn)行治療上的減量。

本研究存在一定的局限性，首先，這是一項觀察性研究，未對病例的診療過程進(jìn)行干預(yù)，因此對于其他與鼻咽癌預(yù)后相關(guān)的高危因素未能進(jìn)行全面收集；其次，ADC值受儀器參數(shù)設(shè)置的影響，對于MR掃描參數(shù)不同的其他機(jī)構(gòu)來說，本研究得到的數(shù)據(jù)可能難以完全適用。最后，由于入組病例數(shù)所限，本研究未設(shè)立驗證組，得出的結(jié)論未能進(jìn)行驗證。下一步研究將繼續(xù)納入驗證隊列，對本研究得出的數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的驗證?？傊?，本研究的初步結(jié)論為利用治療前鼻咽癌原發(fā)腫瘤MRI?DWI聯(lián)合體積可以預(yù)測鼻咽部放化療近期療效。