兒童閉環(huán)靶控丙泊酚輸注充分麻醉時間比的影響因素分析

胡 璟 滑 蕾 霍良紅 李立晶 任 藝 張建敏

充分麻醉時間比(bispectral index,BIS)(40～60)%是指麻醉維持期維持BIS值在40～60的時間占總麻醉維持時間的比值，用以評估麻醉的平穩(wěn)性和安全性，理想狀態(tài)為100%。既往很多文獻已證實閉環(huán)靶控較人工開環(huán)輸注更為安全有效[1-5]。隨著患者低齡化程度加劇，丙泊酚閉環(huán)靶控輸注技術(shù)(closed-loop target-controlled infusion technology，CL-TCI)使麻醉的穩(wěn)定性和精準性降低。本研究將針對兒童閉環(huán)靶控丙泊酚輸注充分麻醉時間比的影響因素進行分析。

材料與方法

一、臨床資料

選擇于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院手術(shù)患者中使用丙泊酚CL-TCI者152例為研究對象。納入標準： ①擇期行非顱腦手術(shù)； ②12～216月齡； ③ASAⅠ～Ⅳ級。排除標準： ①早產(chǎn)兒； ②精神發(fā)育遲緩者； ③合并神經(jīng)肌肉疾病者； ④服用安定類藥物者； ⑤麻醉藥過敏者； ⑥行顱腦手術(shù)患者。最終入組的136例患者中，男性69例，女性67例，麻醉時間為(128.1±33.1)min，體溫平均(36.2±1.8)℃，出血量(8.6±4.8)mL，BMI指數(shù)為(17.3±3.9)，BIS(40～60)%為(84.3±7.5)%。本研究已獲本院倫理委員會批準，并與患者監(jiān)護人簽署知情同意書。研究流程詳見圖1。

圖1 研究流程圖

二、研究方法

(一)麻醉過程

患者無術(shù)前用藥，入室后監(jiān)測心電圖(electrocardiogram,ECG)、無創(chuàng)血壓(blood pressure,BP)、心率(heart rate,HR)、BIS和體溫。靜脈注射利多卡因1 mg/kg預(yù)防丙泊酚注射痛，使用全憑靜脈三通靜脈監(jiān)控自動注射系統(tǒng)(廣西威力方舟科技有限公司)，以TCI paedfusor模型靶控輸注丙泊酚，初始血漿靶濃度設(shè)置為4 μg/mL。待患者意識消失后靜脈注射芬太尼2 μg/kg、羅庫溴銨1 mg/kg，肌松完全后行氣管插管術(shù)，連接呼吸機行機械通氣。當(dāng)BIS值<60，并持續(xù)30秒為誘導(dǎo)期結(jié)束，進入維持期，采取全憑靜脈麻醉，設(shè)定BIS目標值為50，波動范圍為45～55。靜脈恒速模式輸注瑞芬太尼，初始速率設(shè)置為0.3 μg·kg-1·min-1，設(shè)目標SBP=[(年齡×2+80)mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)][6]，人工調(diào)整瑞芬太尼速率，每30 min追加1次肌松劑；劑量為0.5 mg/kg。手術(shù)完畢時停藥，清醒后拔除氣管插管。

術(shù)中出現(xiàn)以下情況時，終止臨床觀察： ①爆發(fā)抑制比(suppression ratio，SR)>50%，即采樣時間內(nèi)腦電振幅為0，其抑制狀態(tài)持續(xù)的時間超過總時長一半； ②術(shù)中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如氣道痙攣、過敏、術(shù)前循環(huán)系統(tǒng)正常者術(shù)中出現(xiàn)低血壓(較基礎(chǔ)值下降30%)、術(shù)前呼吸功能正常者術(shù)中出現(xiàn)低氧血癥(SpO2<90%)等； ③監(jiān)護人主動要求退出臨床觀察者。

(二)觀察指標

記錄維持期BIS(40～60)%以及患者性別、月齡、平均體溫(每5分鐘測量1次體溫)、BMI、ASA分級、麻醉時間、出血量。術(shù)后隨訪患者是否能回憶術(shù)中發(fā)生的事情(即有無術(shù)中知曉)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、回歸分析

以月齡、性別、ASA分級、平均體溫、麻醉時間、出血量、BMI為自變量，以BIS(40～60)%為因變量，求得回歸方程為Y=71.72+0.15×月齡-6.82×ASA，R2=0.53，即月齡和術(shù)前ASA分級可以解釋BIS(40～60)%總變異程度的53%，且ASA分級對BIS(40～60)%的影響更大。

二、ASA分級、月齡與BIS(40～60)%擬合曲線

將影響因素ASA分級、月齡依次做與BIS(40～60)%的擬合曲線。ASA分級擬合曲線(圖2)呈折線變化，Ⅰ級和Ⅱ級對應(yīng)的BIS(40～60)%相仿，此區(qū)間擬合曲線基本呈水平走勢。一旦超過Ⅱ級，在Ⅲ級和Ⅳ級明顯直線下降。即ASAⅡ級為一個BIS(40～60)%變化的拆分點，小于等于Ⅱ級時，患者BIS(40～60)%可以維持在一個比較穩(wěn)定的高值，而大于Ⅱ級，即在Ⅲ～Ⅳ級區(qū)間則會出現(xiàn)BIS(40～60)%的顯著降低，難以長時間保持理想鎮(zhèn)靜深度。

月齡的擬合曲線(圖2)呈拋物線式變化，隨著月齡的增加，BIS(40～60)%逐漸提高。50～200月齡區(qū)間的較大月齡患者，拋物線提高幅度相對平緩。而在0～50月齡區(qū)間曲線則呈爬坡式陡然上升，提示50月齡以下患者年齡每增加1個月，會引起B(yǎng)IS(40～60)%的顯著變化。與圖3曲線呈折線變化、可以明確觀察分界點不同，月齡擬合曲線圖只能觀察到引起B(yǎng)IS(40～60)%波動劇烈的年齡范圍，而無法找到曲線拐點對應(yīng)的準確橫坐標。為了找到具體的月齡拆分點，需進一步行月齡的決策樹計算。

圖2 月齡擬合趨勢圖

圖3 ASA分級擬合趨勢圖

三、基于月齡的決策樹分析

機器訓(xùn)練結(jié)果如圖3所示，65例整體BIS(40～60)%平均值為84.7%，標準差為13.2。根據(jù)BIS(40～60)%的特征將所有受試者拆分為17月齡以上(58例)和17月齡及以下(7例)兩個年齡段。在≤17月齡的患者中，BIS(40～60)%平均值僅有58.9%，標準差為16.3，即在麻醉維持階段只有58.9%的時間能使BIS維持在40～60的理想鎮(zhèn)靜區(qū)間。而當(dāng)患者大于17月齡時，BIS(40～60)%平均值明顯上升到了87.8%，數(shù)據(jù)的波動性也減小，標準差為8.6。

驗證后的結(jié)果類似(圖4)，提示機器學(xué)習(xí)正確，數(shù)據(jù)可信。71例患者的BIS(40～60)%均值為82.5%，方差為14.3。根據(jù)BIS(40～60)%的特征被拆分為17月齡以上(63例)和17月齡以下(8例)兩個年齡段。在17月齡及以下的患者中，BIS(40～60)%平均值為59.5%，標準差為12.9，而當(dāng)患者大于17月齡時，BIS(40～60)%平均值明顯上升到了85.4，標準差為11.6。

討 論

腦電雙頻指數(shù)BIS是一個客觀、定量的臨床鎮(zhèn)靜深度評估指標，它將腦電圖波形轉(zhuǎn)化為從0到100的數(shù)值，數(shù)值越高，大腦皮質(zhì)抑制程度越輕，當(dāng)無腦電活動狀態(tài)時數(shù)值為0。麻醉維持期以BIS值40～60為相對理想的鎮(zhèn)靜深度，BIS值超過60有鎮(zhèn)靜過淺、術(shù)中知曉的風(fēng)險；BIS值低于40，則提示可能出現(xiàn)暴發(fā)性抑制。隨著兒童BIS數(shù)據(jù)庫逐漸完善以及對兒童的臨床觀察，目前認為BIS能較好地反映6月齡以上患者鎮(zhèn)靜深度[7,8]。

本次臨床觀察中使用的全憑靜脈三通靜脈監(jiān)控自動注射系統(tǒng)(廣西威力方舟科技有限公司)中設(shè)置了兒童使用的TCI paedfusor模型，并選擇BIS作為調(diào)節(jié)丙泊酚血漿靶濃度的效應(yīng)指標。出于安全性和準確性考慮，本次臨床觀察設(shè)置目標BIS為50，允許BIS值波動區(qū)間由40～60縮小為45～55，以維持期BIS(40～60)%評價閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)的性能。既往研究中，雖然證實了丙泊酚閉環(huán)輸注系統(tǒng)可在成人多器官功能障礙綜合征患者、低血壓患者中安全應(yīng)用[9，10]；但其BIS(40～60)%較一般狀況良好的成人低[1,3,4]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，年齡可影響B(tài)IS(40～60)%的水平[5]。故推測術(shù)前ASA分級、月齡、出血量可能是潛在的危險因素。

圖4 月齡決策樹

此外，體溫、BMI和丙泊酚麻醉時間也可能會影響B(tài)IS或丙泊酚的藥理學(xué)效應(yīng)[11-13]，故本次臨床觀察擬設(shè)置患者術(shù)前ASA分級、月齡、出血量、性別、體溫、BMI、麻醉時間為預(yù)期自變量，探討其對麻醉維持期鎮(zhèn)靜深度穩(wěn)定性的影響。

一、月齡對BIS(40～60)%的影響

本研究結(jié)果顯示，患者月齡越小，麻醉維持期BIS能夠維持在40～60的時間比例越小，可能原因如下： ①嬰幼兒快速生長發(fā)育期內(nèi)腦電信號的個體差異大，而較年長兒的月齡與BIS值相關(guān)性差,從而使監(jiān)測結(jié)果的準確性較低[14]。②患者年齡不同，其肝酶水平、蛋白質(zhì)結(jié)合程度和藥物分布體腔大小也不同，藥代動力學(xué)(pharmacokinetics,PK)和藥效學(xué)(pharmacodynamics,PD)個體差異較大。丙泊酚在幼兒中的血漿效應(yīng)室平衡速率常數(shù)高于年長兒，而效應(yīng)室濃度達到峰值的時間低于年長兒，對于年幼兒和年長兒使用相同的血漿靶濃度輸注模式，可能使靶器官的實際藥物濃度與計算得到的理論藥物濃度存在一定的偏差。③BIS在新生兒和嬰幼兒中達到入睡和喚醒的數(shù)值高于年長兒和成人，可能反映了不同年齡兒童需要設(shè)定不同的閾值[18]。本次臨床觀察統(tǒng)一設(shè)置45～55為理想BIS值的波動范圍，可能導(dǎo)致臨床需求與設(shè)定的偏差。

雖然目前并沒有研究專門探討嬰幼兒使用閉環(huán)靶控和手控調(diào)節(jié)的優(yōu)劣性，但綜合既往文獻報道，閉環(huán)靶控給藥效果均優(yōu)于傳統(tǒng)人工給藥[1-5，9，10]，故我們推斷即使在嬰幼兒中使用閉環(huán)靶控系統(tǒng)，其給藥效果也至少不劣于手控調(diào)節(jié)。12～17月齡的患者雖然在麻醉維持階段只有58.9%的時間能使BIS維持在40～60的理想鎮(zhèn)靜區(qū)間，但并未出現(xiàn)爆發(fā)性抑制及其他麻醉相關(guān)并發(fā)癥，因此認為CL-TCI系統(tǒng)仍在可接受范圍。是否可以通過改進系統(tǒng)程序，如縮短BIS反饋給藥的反應(yīng)時間、增加低齡嬰幼兒的丙泊酚藥代動力學(xué)模型以提高系統(tǒng)穩(wěn)定性和精準性，可作為后期研究的方向。

二、ASA分級對BIS(40～60)%的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，相對于月齡，ASA分級對BIS(40～60)%的影響更為顯著。在一般狀況良好的ASAⅠ～Ⅱ級患者中，BIS(40～60)%可維持較高水平。當(dāng)患者術(shù)前存在嚴重疾病時，BIS(40～60)%降低。提示CL-TCI系統(tǒng)在一般情況較差的患者中，維持理想鎮(zhèn)靜深度的精準性和穩(wěn)定性下降。

本組患者中ASAⅢ～Ⅳ級者術(shù)前以循環(huán)功能受累、感染為主(車禍傷3例，墜樓傷1例，腎功能衰竭1例，氣道狹窄、重癥肺炎2例)，既往研究已證實炎癥可以通過提高N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體的敏感性，增強丙泊酚對NMDA的抑制作用[19]。休克也會改變丙泊酚的藥理學(xué)參數(shù)，使靶器官濃度增加，麻醉效能增強[20,21]。

三、本研究的局限性

雖然肥胖、長時間丙泊酚輸注、體溫會影響B(tài)IS值，但本次臨床觀察中，患者性別、BMI、體溫、麻醉時間、出血量均未影響B(tài)IS(40～60)%?？赡苁怯捎谶@些因素導(dǎo)致的丙泊酚藥理學(xué)變化個體差異小，即使引起了BIS的波動，也可被閉環(huán)系統(tǒng)敏銳捕捉并反饋調(diào)節(jié)丙泊酚用量。除此之外，不能排除樣本選取誤差引起結(jié)果的假陰性。

由于初期預(yù)計月齡是最主要的影響因素，所以樣本量主要圍繞月齡選取，覆蓋了12～216月齡各年齡段。而選擇體溫、麻醉時間、BMI為自變量分析時，則存在因樣本量選取不全面造成的選擇偏倚。如所有患者體溫?zé)o明顯異常，則無法觀察到低溫或發(fā)熱對BIS(40～60)%的影響。本研究中觀察麻醉時間較短(平均約2 h，最長5.2 h)，可能不足以引起丙泊酚藥理學(xué)的顯著變化，無法體現(xiàn)長時間麻醉對BIS(40～60)%的影響[13]?；颊咝g(shù)中出血量較少，同樣無法體現(xiàn)大出血造成循環(huán)障礙時是否會對BIS(40～60)%產(chǎn)生影響。除此之外，本研究觀察指標中只將血壓作為常規(guī)監(jiān)測指標，而未進行連續(xù)記錄和分析。試驗設(shè)計時主要考慮無創(chuàng)血壓監(jiān)測具有一定的延遲性和誤差性，而有創(chuàng)動脈血壓監(jiān)測由于倫理因素限制，無法對所有患者實施。后期可增加有創(chuàng)動脈血壓監(jiān)測的患者入組，以完善該臨床觀察。

綜上所述，我們在臨床使用閉環(huán)系統(tǒng)輸注丙泊酚時，應(yīng)警惕術(shù)前并存嚴重疾病及低齡患者在使用過程中的安全問題。尤其對于17月齡以下及ASAⅢ級以上的患者，應(yīng)注意術(shù)中鎮(zhèn)靜程度的監(jiān)控，警惕可能出現(xiàn)的BIS較大幅度波動、鎮(zhèn)靜不全及爆發(fā)性抑制，以確保圍術(shù)期麻醉安全。