兒童復發(fā)腎母細胞瘤的治療及預后相關因素分析

謝晨捷 顧 松 田瑞成 陳其民 湯靜燕 潘 慈 殷敏智 張忠德 徐 敏

腎母細胞瘤(Wilms tumor,WT)是兒童最常見的惡性實體腫瘤之一，通過現(xiàn)代腫瘤多學科綜合治療，目前生存率可達90%以上[1]。上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心腫瘤外科、血液科、病理科以及影像科等協(xié)同規(guī)范治療方案研究表明，該中心腎母細胞瘤5年生存率超過80%，但仍存在一定的復發(fā)率[2]。本文就兒童復發(fā)腎母細胞瘤的治療方案及影響預后的相關因素進行探討。

材料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2006年4月至2019年12月上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心腫瘤外科收治的23例復發(fā)腎母細胞瘤患者資料，其中男11例，女12例，初發(fā)腎母細胞瘤診斷時年齡6～109個月(中位年齡42個月)，其中右側13例，左側10例。23例均行手術治療，其中5例于我院接受首次手術，18例于外院接受首次手術。首次手術方式：除1例(病例23)為保留腎單位手術外，其余均為根治性腎腫瘤切除術。病理分型：腎母細胞瘤組織滿意型FH型 17例(73.91%)，UFH型3例(13.04%)，未注明FH型/UFH型3例(13.04%)。臨床分期采用美國國家腎母細胞瘤研究組(National Wilms’ Tumor Study,NWTS)分期標準，其中Ⅰ期1例(4.34%)、Ⅱ期11例(47.82%)、Ⅲ期10例(43.48%)、Ⅳ期1例(1/23,4.34%)。通過腹部超聲進行術后腹部隨訪，如發(fā)現(xiàn)異常病灶需進一步行腹部增強CT檢查，以病理結果明確是否復發(fā)。以胸部CT影像學和/或PET-CT結果診斷是否復發(fā)。初次手術后進行化療者21例(21/23， 93.1%)，未行化療的2例均為原位復發(fā)。初次手術后進行放療者7例，均為Ⅲ期患者，還有4例Ⅲ期患者未進行放療。復發(fā)時間最短為術后3個月，最長為術后111個月。復發(fā)部位：原位復發(fā)11例(11/23，47.82%)，單純肺部6例(6/23，26.08%)，肝轉移5例(5/23，21.74%)，縱膈轉移1例(1/23，4.34%)。1例肝轉移病例為UFH型患者，原發(fā)部位及肝、肺均有轉移。

二、治療方法

11例原發(fā)部位、后腹膜及盆腔腫瘤復發(fā)病例，除1例未進行化療外，復發(fā)后全部采用IEV方案(前異環(huán)磷酰胺+長春新堿+依托泊苷)化療2個療程，再行手術切除原位腫瘤復發(fā)灶。6例單純肺部復發(fā)病例的治療首先評估肺部轉移病灶，給予2個療程的IEV方案(前異環(huán)磷酰胺+長春新堿+依托泊苷)化療，復查胸部CT如果病灶消失，按原來的化療方案繼續(xù)4～6個療程；如果病灶沒有完全消失，需行PCT-CT檢查明確是否具有腫瘤活性；如具有腫瘤活性、單側肺轉移灶數(shù)量小于3個且轉移灶位于肺邊緣，則采用胸腔鏡切除肺部轉移灶，本文中病例均符合以上條件。復發(fā)后是否進行放療取決于復發(fā)前是否放療，如已進行放療，則視首次放療與末次放療的間隔時間決定。1例縱膈轉移病例化療過程中出現(xiàn)電解質紊亂，肺部感染，病情惡化后死亡。5例出現(xiàn)肝臟轉移病灶的病例中，4例在2個療程IEV方案化療后予手術完整切除。1例為原發(fā)部位復發(fā)及肝、肺轉移，給予IEV方案(前異環(huán)磷酰胺、長春新堿和依托泊苷)化療2周后手術完整切除原發(fā)部位腫瘤及肝臟轉移灶，術后化療(阿霉素、長春新堿、依托泊苷、環(huán)磷酰胺)25周并予胸部放療，隨訪23個月后發(fā)現(xiàn)肝臟轉移，予以肝臟轉移灶切除術后進行自體造血干細胞移植，隨訪111個月再次發(fā)現(xiàn)后腹膜腫瘤復發(fā)，經手術完整切除后病情惡化死亡?；熃Y束時綜合患者家長意見、患者對化療的敏感度及選擇性行自體造血干細胞移植，23例復發(fā)病例中13例接受復發(fā)后放療，5例接受了復發(fā)后自體骨髓移植。所有病例復發(fā)2年內每3個月進行一次腹部超聲及胸部CT檢查，如腹部超聲有異常表現(xiàn)則進一步行腹部CT增強檢查，2年后改為每半年1次，4年后改為每年1次。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

23例復發(fā)腎母細胞瘤患者再次治療后隨訪結果見表1。隨訪時間29～172個月(中位時間39個月)。隨訪期間，6例肺轉移患者存活4例，隨訪時間10個月至8年；5例肝臟轉移患者存活4例，隨訪時間6個月至10年。11例原位、后腹膜及盆腔復發(fā)病例中9例存活(其中1例再次肝轉移，1例再次胸轉移)，隨訪時間8個月至10年。1例原發(fā)部位及肝、肺轉移病人經多次復發(fā)后病情惡化死亡。1例縱膈轉移病人化療過程中病情惡化死亡。復發(fā)后再行放療13例，死亡4例(其中1例再次復發(fā)2次，最終死亡)。復發(fā)后再行骨髓干細胞移植的5例中，死亡3例(3/5,60%)，存活2例(2/5,40%)?；颊呖傮w生存時間(43.83±40.30)個月(中位生存時間28個月)；Ⅱ期總體生存時間為(37.91±31.27)個月(中位生存時間37個月)，Ⅲ期患者的總體生存時間為(44.60±45.71)個月(中位生存時間26.5個月)；Ⅱ期、Ⅲ期無復發(fā)生存時間分別為(34.72±33.07)個月(中位生存時間28.00個月)，(41.60±47.58)個月(中位生存時間23.5個月)。

表1 23例復發(fā)腎母細胞瘤患者臨床資料Table 1 Clinical data of 23 recurrent children病例性別初發(fā)年齡(月)首次手術醫(yī)院首診分期首次發(fā)病部位是否FH初次是否化療初次是否放療復發(fā)經歷時間(月)復發(fā)部位復發(fā)后是否化療復發(fā)后是否放療骨髓移植結局無事件生存時間(月)總體生存時間(月)1女17外院Ⅱ右側是是否3原位是是否死亡8102男27外院Ⅲ左側是是是8縱隔是否否死亡143男39外院Ⅲ右側是是是3原位是否否CR1401404女54外院Ⅲ右側是是是17肺是是是死亡13155女63外院Ⅰ左側否是否8/23/111原位/肝/后腹膜是/否/是是/否/否否/是/否死亡1191236女58本院Ⅱ左側是是否15肝是是是CR98987女109外院Ⅲ右側是是是7肺是否否CR58588女61外院Ⅱ右側是是否15肺是否否CR86869女108外院Ⅱ左側是是否12原位是是否CR424210男46本院Ⅲ右側否是是11原位是是否肝轉移73011男6外院Ⅱ右側是是否7原位是否否胸轉移73712女80外院Ⅲ左側是是是4肺是否是死亡242613女44外院Ⅱ左側不詳是否5肺是否否CR434314男7本院Ⅲ右側是是否8肝是否否CR11211215女27外院Ⅱ左側是是否5肺是是是CR505016女27本院Ⅱ左側是是否7肝是否否CR282817男63外院Ⅱ右側是是否11盆腔否否否死亡3618男37外院Ⅲ右側是是是11左后腹膜是是否CR272719男48外院Ⅲ左側否是否8原位是是否CR232320女20外院Ⅳ右側不詳否否4原位是是否CR222221男35本院Ⅱ右側是是否9原位是是否CR131322男42外院Ⅲ左側是是否6原位+肝是是否CR111123男7外院Ⅱ右側不詳否否2原位是是否CR44

本研究顯示，原發(fā)腫瘤為Ⅱ期和Ⅲ期患者的復發(fā)時間和總體生存時間差異沒有統(tǒng)計學意義；而在總體生存時間方面，初次手術后病理是否是FH型、 是否做過骨髓干細胞移植以及復發(fā)后是否做過放療沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。同時，初次治療后不同復發(fā)時間的3 組之間差異也沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖1。

1例腎母細胞瘤術后出現(xiàn)腫瘤肝轉移，行再次手術+化療后獲得治愈(圖2)；外院1例腎母細胞瘤挖除術后腫瘤原位復發(fā)病例，行再次手術+化療+放療后治愈(圖3)。23例復發(fā)腎母細胞瘤患者的EFS和OS生存曲線見圖4。

討 論

腎母細胞瘤是兒童最常見的腎臟惡性實體腫瘤之一，隨著治療方案逐漸規(guī)范，手術及放化療技術逐步提高，腎母細胞瘤在發(fā)達國家的總體生存率已達90%以上，國內也達75%以上[1-3]。雖然通過多學科的聯(lián)合治療，兒童腎母細胞瘤生存率已大幅提高，但復發(fā)率仍在15%左右，復發(fā)后再治療生存率僅30%左右，如何識別復發(fā)腎母細胞瘤的臨床特征、降低其復發(fā)率以及解決復發(fā)后的再治療問題是目前的研究熱點?，F(xiàn)有研究表明：術中腫瘤破潰、術中未作淋巴結活檢致腫瘤分期不準確、病理為彌漫性間變型、化療強度不夠、化療不敏感、未進行正規(guī)術后化療等均為腎母細胞瘤復發(fā)的高危因素[4-7]。本文中4例Ⅲ期患者初次手術后未進行放療(病例14、病例19、病例20及病例22)，各有1例Ⅱ期及Ⅳ期患者未進行化療(病例20、病例23)。同時，原手術單位術中操作是否規(guī)范、分期是否正確以及術后是否進行正規(guī)有效的放化療也是影響復發(fā)的重要因素；因本文中多數(shù)病例為外院手術后復發(fā)病例，手術操作、分期及術后放化療正規(guī)與否尚存疑問。關于復發(fā)腎母細胞瘤的治療，國際上腎臟腫瘤以美國兒童腫瘤協(xié)作組和國際小兒腫瘤協(xié)會為主流，COG目前腎母細胞瘤診斷與治療的主要進展包括：將基因變異1p和16q納入臨床分組、將6周治療反應作為調整治療方案的依據[8-10]。

圖1 兒童腎母細胞瘤患者預后相關因素的生存分析 A:在復發(fā)時間方面，腫瘤Ⅱ期和Ⅲ期之間差異無統(tǒng)計學意義，H=57，P=0.918； B:在總體生存時間方面，腫瘤Ⅱ期和Ⅲ期之間差異無統(tǒng)計學意義，H=55.5，P=1.000; C:在總體生存時間方面，復發(fā)后骨髓移植組和未進行骨髓移植組之間差異無統(tǒng)計學意義，χ2=0.160，P=0.697； D:在總體生存時間方面，再次復發(fā)進行手術后單純化療組與化療+放療組之間差異無統(tǒng)計學意義，χ2=0.061，P=0.657； E:在總體生存時間方面，病理類型FH和UFH兩組之間差異無統(tǒng)計學意義，χ2=0.303，P=0.738； F:在總體生存時間方面，初次治療后不同復發(fā)時間組之間差異無統(tǒng)計學意義，χ2=0.346，P=0.732

圖2 1例27月齡女性腎母細胞瘤患者的檢查結果 注 該患者于我院行左腎腫瘤切除術+腎蒂淋巴結清掃術，病理提示腎母細胞瘤FH型，送檢淋巴結未見腫瘤細胞，術后行化療，未行放療。術后7個月復查增強CT發(fā)現(xiàn)右肝后葉下段低密度灶并于我院行右肝后葉病灶切除術，病理提示病灶內可見結節(jié)，大部分壞死，再次術后行化療，未行放療。隨訪28個月，未見復發(fā) A:初次手術時CT見左腎巨大腫瘤； B:初次手術病理切片，提示為FH型腎母細胞瘤，腫瘤位于腎包膜內，腎竇纖維脂肪組織中見腫瘤細胞； C:初次術后2周復查CT腹腔內未見復發(fā)及轉移； D:初次手術后7個月復查CT見右肝后葉下段低密度病灶； E:我院二次手術病理切片見結節(jié)，大部分壞死伴炎細胞浸潤，見少量腫瘤細胞； F:我院二次手術后24個月復查超聲未見腹腔內復發(fā)及轉移

圖3 1例7月齡腎母細胞瘤患者的檢查結果 注 患者男，7月齡時于外院行右腎腫瘤挖除術，病理提示腎母細胞瘤，進一步分型不詳，術后未進行化療及放療。術后2個月復查增強CT提示右腎母細胞瘤復發(fā)，并于我院行右腎腫瘤切除+后腹膜淋巴結清掃術，病理提示腎母細胞瘤，淋巴結未見腫瘤細胞，再次術后行化療+放療。于我院術后隨訪4個月，未見復發(fā) A:初次手術后2個月時CT見右腎巨大腫瘤； B:手術病理切片診斷為部分囊狀分化的腎母細胞瘤，腎盂上皮下和腎竇纖維組織中見腫瘤組織； C:術后2周復查CT腹腔內未見復發(fā)及轉移； D:術后4個月復查超聲未見腹腔內復發(fā)及轉移

圖4 23例復發(fā)腎母細胞瘤的生存曲線

本研究顯示初發(fā)腫瘤為Ⅱ期和Ⅲ期者，在復發(fā)時間、總生存時間方面沒有顯著性差異，這可能與目前腫瘤標本1p/16q的雜合性丟失情況尚不明確以及1q 擴增數(shù)據的缺失有關；而在總體生存時間方面，復發(fā)后是否進行放療以及是否進行骨髓干細胞移植等均無顯著性差異，表明腫瘤分期、是否進行骨髓干細胞移植、復發(fā)后是否進行放療可能不是影響復發(fā)腎母細胞瘤預后的獨立危險因素。NWTS-1研究表明，經15個月治療后復發(fā)者存活率為90%，經治療后6個月內復發(fā)者存活率僅為28%[12]。但是本研究顯示不同復發(fā)時間組(6個月內復發(fā)，6～15個月復發(fā)，15個月以后復發(fā))之間生存曲線差異不具有統(tǒng)計學意義，但復發(fā)時間大于15個月組相較于6～15個月組也逐漸表現(xiàn)出較好的預后，統(tǒng)計學的陰性結果可能與本組病例數(shù)較少以及6個月內復發(fā)病例多為肺部轉移、預后相對較好有關。

按照兒童腎母細胞瘤診斷治療建議(CCCG-WT-2016)中Ⅰ期、Ⅱ期FH型WT不需放療的原則，Ⅱ期UFH型和Ⅲ期、Ⅳ期WT全部類型均須術后放療[11]。但本研究顯示，復發(fā)的患者是否進行放療與總生存時間無關，還需要更多的病例來證實放療對減少術后復發(fā)的影響。Shamberger等[13]統(tǒng)計了NWTS-4局部復發(fā)的100例WT病例，觀察到與局部復發(fā)最相關的危險因子是Ⅲ期、組織不良型病理型和術中腫瘤播散病例。該文獻提示，腫瘤播散和淋巴結活檢陽性與腫瘤復發(fā)危險性增高相關，腫瘤復發(fā)后存活率差，2年存活率為43%，復發(fā)前已接受多次治療的患者預后差。本研究顯示23例復發(fā)WT接受再次治療后，3年存活率為73.9%(其中CR為65.2%，帶瘤生存率為8.7%)，相比該報道明顯偏高，可能與我們醫(yī)院血液腫瘤科對復發(fā)WT采用強度較高的化療方案有關[2]。

WT復發(fā)后的再治療仍需要腫瘤外科、血液腫瘤內科、影像科以及病理科等共同協(xié)作的綜合治療，而腫瘤復發(fā)病灶的完整切除對改善復發(fā)腎母細胞瘤患者的預后至關重要[14]。Ruys等[15]認為，完整切除復發(fā)腫瘤的預后會好于部分切除，將肝臟轉移腫瘤切除的患者預后也好于僅進行放療或化療的患者，所以對于原位復發(fā)以及肝臟轉移的病灶，如影像學評估能夠切除則應首先進行手術切除，術后無放療史且適合放療者予以放療，并同時給予Ⅰ方案(阿霉素、長春新堿、依托泊苷、環(huán)磷酰胺治療25周)治療[16]。如不能完全切除，先給予2個療程IEV方案(異環(huán)磷酰胺、長春新堿和依托泊苷)化療，待手術條件成熟時可行再次手術。雖然NWTSG-5認為“肺部轉移灶切除+術后化療”的預后與“化療+放療”的預后無明顯差異，但由于胸腔鏡技術的快速發(fā)展，胸腔鏡下行肺轉移灶切除術安全可行，且具有肺功能影響小、術后恢復快的優(yōu)點，所以對于單個或多個肺部轉移灶的患者，我們首先進行化療，復查胸部CT后如病灶持續(xù)存在，PCT-CT提示具有腫瘤活性，單側肺轉移灶數(shù)量小于3個且位于肺的邊緣，則進行胸腔鏡切除肺部轉移灶[17]。與胸片檢查相比，胸部CT可更加清晰地顯示可疑結節(jié)。

自體造血干細胞移植(autologous bone marrow transplantation,ABMT)現(xiàn)在也已作為復發(fā)難治WT的一種治療選擇，但療效尚不明確。Illhardt等[18]發(fā)現(xiàn)ABMT可延長患者生存時間，改善預后，但Filippo等[19]報道ABMT與傳統(tǒng)治療相比并未讓患者獲益，Malogolowkin等[20]亦報道接受ABMT的復發(fā)WT患者的EFS、OS并未顯著提高，但是Ha等[21]報道大劑量化療聯(lián)合ABMT可能使難治復發(fā)的WT患者受益。在本研究中，進行ABMT的5例中僅2例完全治愈，并未顯示出其療效優(yōu)勢。當然，目前進行ABMT的病例相對較少，且需要接受ABMT的病例病情往往更為危重，因此其療效尚需通過病例的增加進一步明確。

綜上，目前復發(fā)WT的治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)[22,23]。我院兒童復發(fā)性腎母細胞瘤FH型采用手術+放化療綜合治療后仍可出現(xiàn)50%以上的遠期EFS[24]。因此對于復發(fā)WT不應輕易放棄治療，而應識別其臨床特征，復發(fā)后積極再治療，不斷提高復發(fā)腫瘤的完整切除率以及復發(fā)后規(guī)范化的化療及放療，可進一步提高復發(fā)腫瘤的治愈率。而基因變異1p和16q等分子生物學指標的引入將有助于判別是否為復發(fā)WT的分子分型提供新依據。同時，初次手術時規(guī)范的手術操作與分期、術后化療及放療的合理選擇與應用也是有效避免復發(fā)的重要舉措，也建議在初次手術前轉至有經驗的兒童腫瘤中心進行治療。