顯微手術(shù)治療兒童下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤六例及文獻(xiàn)回顧

王舉磊 黃 濤 田啟龍 馮達(dá)云 王 寶 屈 延

下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤是一種罕見(jiàn)的非腫瘤性病變，多因先天發(fā)育異常所致。病變主要成分為分化良好的神經(jīng)元結(jié)節(jié)灶及散在分布的膠質(zhì)細(xì)胞。主要臨床表現(xiàn)為中樞性性早熟和癡笑性癲癇。治療以手術(shù)切除病灶為主，部分性早熟者可使用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物控制癥狀。手術(shù)方法包括顯微手術(shù)切除病灶、射頻熱凝毀損病灶兩種方式。本研究旨在初步探討顯微手術(shù)治療兒童下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤的適應(yīng)證、安全性及療效。

材料與方法

一、臨床資料

(一)一般資料

本研究回顧性分析了空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科2016—2020年接受手術(shù)治療的6例患者資料。6例中男5例、女1例，年齡3.5～6.1歲，平均4.3歲?；疾r(shí)間1周至5年。表現(xiàn)為性早熟2例；癡笑性癲癇4例，其中1例繼發(fā)癲癇大發(fā)作。詳見(jiàn)表1。

(二)輔助檢查

所有病例行頭部MRI平掃及增強(qiáng)掃描，5例病灶位于腳間池，1例位于第三腦室內(nèi)，病灶均無(wú)強(qiáng)化。病灶大小從10～30 mm不等。根據(jù)羅氏琪等[1]分型標(biāo)準(zhǔn)：Ⅱ型5例，錯(cuò)構(gòu)瘤與下丘腦附著面大，呈寬基底型，無(wú)蒂(圖1A、圖1B)；Ⅳ型1例，錯(cuò)構(gòu)瘤完全位于三腦室內(nèi)(圖1C、圖1D)。其他檢查：性早熟病例查血清內(nèi)分泌激素水平及骨齡，癡笑性癲癇予至少24小時(shí)視頻腦電圖監(jiān)測(cè)。

表1 患者入院時(shí)一般資料Table 1 General admission profiles 序號(hào)性別初診年齡主要病史伴隨癥狀及體征1男4歲性早熟1個(gè)月外生殖器提前發(fā)育,出現(xiàn)喉結(jié)、陰毛等第二性征,聲音變粗,身高145 cm,入院前一年長(zhǎng)高約15 cm,骨齡約14歲2男3.8歲性早熟3個(gè)月外生殖器提前發(fā)育,出現(xiàn)喉結(jié)、陰毛等第二性征,聲音變粗,身高141 cm,入院前一年長(zhǎng)高約15 cm,骨齡約13歲3男3.4歲癡笑性癲癇2年發(fā)作時(shí)伴隨雙眼上翻4女4.5歲癡笑性癲癇發(fā)作1次伴隨發(fā)作性愣神及半側(cè)肢體抽搐5男6歲癡笑性癲癇5年伴隨左腿脛骨假關(guān)節(jié)及雙手小指、無(wú)名指并指畸形6男4歲癡笑性癲癇6個(gè)月伴雙手雙腳6指畸形及并指畸形

圖1 兒童下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤患者頭部MRI平掃及增強(qiáng)掃描圖片 A:軸位MRI平掃示腫瘤(紅色箭頭，下同)位于腳間窩前方； B:矢狀位MRI示腫瘤位于下丘腦下方，有寬大瘤蒂與之相連，為羅氏Ⅱ型； C:軸位MRI示腫瘤位于第三腦室內(nèi)； D:矢狀位MRI示腫瘤位于乳頭體上方，突入第三腦室，為羅氏Ⅳ型

二、方法

(一)手術(shù)治療

6例均通過(guò)顯微手術(shù)切除或離斷病灶。5例影像表現(xiàn)為羅氏Ⅱ型，采用翼點(diǎn)入路，從病灶偏多的一側(cè)開(kāi)顱。術(shù)中一側(cè)肩膀墊起，頭偏向?qū)?cè)60°～70°，頭頂盡量下垂，骨窗靠近顴弓，以盡量減少對(duì)視交叉及視束的牽拉。術(shù)中充分分離近端側(cè)裂蛛網(wǎng)膜，解剖頸內(nèi)動(dòng)脈、視交叉及視束，從血管及神經(jīng)間隙顯露病灶，病灶色蒼白，質(zhì)韌，血供不豐富，可分塊或以顯微CUSA切除，對(duì)于視野受限無(wú)法全切的病變，則嘗試以彎的神經(jīng)剝離子在錯(cuò)構(gòu)瘤與下丘腦之間進(jìn)行離斷操作。1例影像學(xué)表現(xiàn)為Ⅳ型。采用右額部鉤形切口，經(jīng)縱裂-胼胝體-穹隆間入路切除病灶。

(二)隨訪(fǎng)

通過(guò)門(mén)診、電話(huà)、微信等進(jìn)行隨訪(fǎng)，包括臨床隨訪(fǎng)和影像學(xué)隨訪(fǎng)，了解病情控制程度及治療效果，隨訪(fǎng)時(shí)間2個(gè)月至4年。

結(jié) 果

手術(shù)均順利完成，無(wú)死亡、昏迷及視力障礙等并發(fā)癥。術(shù)后復(fù)查MRI提示全切3例，次全切2例，大部分切除1例(圖2)。術(shù)后均出現(xiàn)一過(guò)性高熱，持續(xù)1～2天，腦脊液化驗(yàn)排除感染因素，對(duì)癥處理后緩解。無(wú)一例尿崩病例。

6例均定期隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間2個(gè)月至4年。性早熟病例(病例1、病例2)影像學(xué)復(fù)查提示全切，術(shù)后血清生長(zhǎng)激素顯著下降，并在隨訪(fǎng)過(guò)程中呈進(jìn)行性下降，但仍略高于同年齡段正常值；病例1術(shù)前血清生長(zhǎng)激素水平為305.2 ng/mL，術(shù)后1周血清生長(zhǎng)激素水平下降至3.4 ng/mL，術(shù)后1年下降至1.3 ng/mL，術(shù)前1年身高增長(zhǎng)約15 cm，術(shù)后1年身高增長(zhǎng)約6 cm，手術(shù)前后聲音無(wú)明顯變化，隨訪(fǎng)4年，血清睪酮水平呈漸升高趨勢(shì)，從0.49 ng/mL上升至1.49 ng/mL，陰莖較前無(wú)變化，陰毛較前增多，符合Tanner Ⅲ期標(biāo)準(zhǔn)。病例2呈現(xiàn)出類(lèi)似的臨床表現(xiàn)。4例癡笑性癲癇病例術(shù)后效果良好，其中3例癲癇無(wú)發(fā)作，療效達(dá)Engel Ⅰ級(jí)；1例療效達(dá)Engel Ⅲ級(jí)；癲癇發(fā)作頻率降低75%以上(表2)。

圖2 兒童下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤患者手術(shù)前后MRI掃描圖片對(duì)比 注 A-C為術(shù)前圖片，腫瘤位于下丘腦下方，瘤蒂寬大(箭頭指示處)；D-F為術(shù)后圖片，腫瘤全部切除(箭頭指示處)

表2 6例病例術(shù)后隨訪(fǎng)情況Table 2 Follow-up profiles of 6 cases序號(hào)羅氏分型腫瘤切除程度并發(fā)癥隨訪(fǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)結(jié)局1Ⅱ全切一過(guò)性高熱4年Tanner Ⅲ期2Ⅱ全切一過(guò)性高熱3年Tanner Ⅲ期3Ⅱ大部切除(加離斷)一過(guò)性高熱3年Engel Ⅲ級(jí)4Ⅱ次全切一過(guò)性高熱2年8個(gè)月Engel Ⅰ級(jí)5Ⅱ次全切一過(guò)性高熱2年7個(gè)月Engel Ⅰ級(jí)6Ⅳ全切一過(guò)性高熱2個(gè)月Engel Ⅰ級(jí)

討 論

下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤為兒童罕見(jiàn)病變，并非真性腫瘤，病灶由類(lèi)似灰質(zhì)樣的異位神經(jīng)組織構(gòu)成，主要包含分化良好、形態(tài)各異、不規(guī)則分布的神經(jīng)元結(jié)節(jié)灶及散在分布的膠質(zhì)細(xì)胞[2]。有研究表明下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤起源于乳頭體或灰結(jié)節(jié)，與妊娠第35～40天形成下丘腦板時(shí)錯(cuò)位有關(guān)，是一種中線(xiàn)神經(jīng)管閉合不全綜合征。下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤極為罕見(jiàn)，據(jù)估計(jì)其發(fā)病率為1/100萬(wàn)～2/100萬(wàn)[4]。隨著神經(jīng)影像學(xué)的學(xué)科發(fā)展和MRI的普及，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道逐漸增多[5-7]。

羅世琪等[1]根據(jù)錯(cuò)構(gòu)瘤與下丘腦的位置關(guān)系，將其分為Ⅰ～Ⅳ型：Ⅰ型錯(cuò)構(gòu)瘤與下丘腦附著面小，呈有蒂型，性早熟表現(xiàn)明顯,也可無(wú)任何癥狀；Ⅱ型錯(cuò)構(gòu)瘤與下丘腦附著面寬大，三腦室底無(wú)明顯變形，可有性早熟和(或)癡笑性癲癇；Ⅲ型為錯(cuò)構(gòu)瘤，瘤體騎跨于三腦室底，臨床表現(xiàn)以癲癇為主；Ⅳ型錯(cuò)構(gòu)瘤完全位于三腦室內(nèi)，癥狀以癲癇為主，幾乎沒(méi)有性早熟。本組Ⅱ型5例，Ⅳ型1例，平均發(fā)病年齡為3.5歲，手術(shù)時(shí)平均年齡為4.3歲。臨床表現(xiàn)：性早熟2例，均為Ⅱ型；癡笑性癲癇4例，其中Ⅱ型3例，Ⅳ型1例。

中樞性性早熟是下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤的主要臨床表現(xiàn)之一，據(jù)國(guó)內(nèi)最大病例組統(tǒng)計(jì)，43.9%的病例臨床癥狀為性早熟，其中Ⅰ型占67%，本組2例均為Ⅱ型[1]。研究表明內(nèi)源性促性激素釋放激素(Endogenous gonadotropin releasing hormone，GnRH)異常增高為其主要原因。越來(lái)越多研究表明，促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(Gonadotropin releasing hormone analogues，GnRHa)具有療效確切、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。多項(xiàng)研究報(bào)道，給予性早熟病例曲普瑞林規(guī)律治療后，患者臨床癥狀明顯得到控制，同時(shí)1例性早熟女童手術(shù)療效欠佳[5,7,8]。但羅世琪[9]報(bào)道6例單純性早熟下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤患者經(jīng)顯微手術(shù)切除病灶后，性早熟癥狀消失，手術(shù)效果良好。本組2例性早熟病例均為鏡下全切，術(shù)后身高增長(zhǎng)速度顯著減緩，由術(shù)前每年15 cm下降至術(shù)后每年6 cm，實(shí)驗(yàn)室檢查提示生長(zhǎng)激素及睪酮水平較術(shù)前大幅下降。隨訪(fǎng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)盡管睪酮水平在正常范圍內(nèi)，但與同年齡段兒童相比仍可能偏高，表現(xiàn)為聲音較術(shù)前無(wú)變化，陰毛較前略增多，提示錯(cuò)構(gòu)瘤或存在微量殘留，治療效果欠佳，仍需藥物補(bǔ)充治療。Romas等[10]長(zhǎng)期隨訪(fǎng)了15例經(jīng)藥物治療的由下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤導(dǎo)致的性早熟病例，藥物治療持續(xù)時(shí)間為(7.7±2.4)年，隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)患者年齡為(21.5±3.2)歲，除1例藥物不耐受外，其余14例最終均達(dá)到正常身高，其中3例男性患者育有正常的后代，說(shuō)明藥物治療安全有效。因此，綜合考慮顯微手術(shù)帶來(lái)的收益和風(fēng)險(xiǎn)，建議對(duì)表現(xiàn)為單純性早熟型的下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤患者嘗試使用藥物治療，由兒科及內(nèi)分泌科聯(lián)合診療；對(duì)于藥物不耐受者，可手術(shù)切除病灶。

癡笑性癲癇是下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤的另一主要臨床癥狀，除發(fā)笑或癡笑外，還可能有哭泣樣發(fā)作，未經(jīng)治療則有可能出現(xiàn)癲癇癥狀的進(jìn)展，表現(xiàn)為其他形式的藥物難治性癲癇，包括強(qiáng)直發(fā)作、肌陣攣發(fā)作或繼發(fā)性全身發(fā)作等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約49.5%的下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤病例可出現(xiàn)癲癇及相關(guān)癥狀[11]。有研究表明錯(cuò)構(gòu)瘤本身具有致癲性，癲癇波起源于錯(cuò)構(gòu)瘤，可經(jīng)乳頭體、穹隆、乳頭丘腦束、扣帶回、杏仁核，最終達(dá)邊緣系統(tǒng)或額葉及頂葉區(qū)域。因此除了癡笑性癲癇，還可能存在其他多種形式的癲癇癥狀。癡笑性癲癇多發(fā)生于Ⅲ型和Ⅳ型病例，Ⅱ型也較常見(jiàn)，本組3例為Ⅱ型，占比75%。癡笑性癲癇為藥物難治性癲癇，多項(xiàng)研究均表明手術(shù)療效確切[12,13]。本組均采用開(kāi)顱顯微手術(shù)切除病灶，全切1例，次全切2例，大部分切除加離斷1例，術(shù)后癲癇控制良好，3例未發(fā)作，1例發(fā)作頻率降低75%以上。頭頂下垂、骨窗盡量平中顱底、充分分離側(cè)裂近端、游離頸內(nèi)動(dòng)脈及分支和視交叉并避免過(guò)度牽拉、保護(hù)細(xì)小血管穿支是達(dá)到全切同時(shí)避免損傷重要結(jié)構(gòu)的保證。盡管如此，對(duì)于對(duì)側(cè)生長(zhǎng)的錯(cuò)構(gòu)瘤，手術(shù)對(duì)側(cè)基底部仍可能存有殘留，內(nèi)鏡觀(guān)察輔助可能是有效的解決辦法。術(shù)中尤其要注意保護(hù)下丘腦，以防術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)。本組病例術(shù)后均出現(xiàn)不同程度的中樞性高熱，無(wú)食欲改變、尿崩及電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重并發(fā)癥。射頻熱凝毀損術(shù)(尤其是SEEG監(jiān)測(cè)下的射頻熱凝毀損術(shù))近年來(lái)逐步得到應(yīng)用，并顯示出療效好、損傷小的優(yōu)點(diǎn)，尤其是對(duì)于中小體積的錯(cuò)構(gòu)瘤[12，14]。對(duì)于顯微手術(shù)無(wú)法全切或術(shù)后癲癇癥狀控制不佳的病例，射頻毀損術(shù)也是良好的補(bǔ)充。但目前尚無(wú)對(duì)照研究來(lái)判斷兩種術(shù)式的優(yōu)劣。

本組中1例為Pallister-Hall綜合征(Pallister-Hall syndrome，PHS)，為一4歲男童，癥狀為癡笑發(fā)作6個(gè)月，伴隨雙手尺側(cè)多指及并指畸形，雙足多趾畸形。MRI示瘤體位于三室內(nèi)，左側(cè)乳頭體后上方，大小約9 mm×10 mm，為Ⅳ型。經(jīng)縱裂-胼胝體-穹隆間入路全切病灶，術(shù)后隨訪(fǎng)3個(gè)月癲癇無(wú)發(fā)作?；驒z查提示存在GLI3基因突變，無(wú)家族史，為散發(fā)病例。PHS是指與GLI3基因突變相關(guān)的，以下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤伴多指/趾畸形、會(huì)厭分叉、肛門(mén)閉鎖、耳蝸發(fā)育異常、循環(huán)及泌尿系統(tǒng)異常為特點(diǎn)的罕見(jiàn)疾病，診斷標(biāo)準(zhǔn)為下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤伴發(fā)多指趾畸形，也包括直系親屬患下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤或多指趾畸形中任何一項(xiàng)，具有常染色體顯性遺傳傾向[15]。臨床發(fā)現(xiàn)下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤病例時(shí)，應(yīng)考慮到PHS可能，注意尋找可能存在的其他相關(guān)異常，以全面評(píng)估患者病情。

綜上所述，兒童下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤臨床較為罕見(jiàn)，以癡笑性癲癇、中樞性性早熟為主要臨床癥狀，前者手術(shù)治療安全有效，后者宜首選藥物治療。