王舉磊 黃 濤 田啟龍 馮達云 王 寶 屈 延
下丘腦錯構瘤是一種罕見的非腫瘤性病變,多因先天發(fā)育異常所致。病變主要成分為分化良好的神經(jīng)元結節(jié)灶及散在分布的膠質細胞。主要臨床表現(xiàn)為中樞性性早熟和癡笑性癲癇。治療以手術切除病灶為主,部分性早熟者可使用促性腺激素釋放激素類似物控制癥狀。手術方法包括顯微手術切除病灶、射頻熱凝毀損病灶兩種方式。本研究旨在初步探討顯微手術治療兒童下丘腦錯構瘤的適應證、安全性及療效。
(一)一般資料
本研究回顧性分析了空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經(jīng)外科2016—2020年接受手術治療的6例患者資料。6例中男5例、女1例,年齡3.5~6.1歲,平均4.3歲。患病時間1周至5年。表現(xiàn)為性早熟2例;癡笑性癲癇4例,其中1例繼發(fā)癲癇大發(fā)作。詳見表1。
(二)輔助檢查
所有病例行頭部MRI平掃及增強掃描,5例病灶位于腳間池,1例位于第三腦室內,病灶均無強化。病灶大小從10~30 mm不等。根據(jù)羅氏琪等[1]分型標準:Ⅱ型5例,錯構瘤與下丘腦附著面大,呈寬基底型,無蒂(圖1A、圖1B);Ⅳ型1例,錯構瘤完全位于三腦室內(圖1C、圖1D)。其他檢查:性早熟病例查血清內分泌激素水平及骨齡,癡笑性癲癇予至少24小時視頻腦電圖監(jiān)測。
表1 患者入院時一般資料Table 1 General admission profiles 序號性別初診年齡主要病史伴隨癥狀及體征1男4歲性早熟1個月外生殖器提前發(fā)育,出現(xiàn)喉結、陰毛等第二性征,聲音變粗,身高145 cm,入院前一年長高約15 cm,骨齡約14歲2男3.8歲性早熟3個月外生殖器提前發(fā)育,出現(xiàn)喉結、陰毛等第二性征,聲音變粗,身高141 cm,入院前一年長高約15 cm,骨齡約13歲3男3.4歲癡笑性癲癇2年發(fā)作時伴隨雙眼上翻4女4.5歲癡笑性癲癇發(fā)作1次伴隨發(fā)作性愣神及半側肢體抽搐5男6歲癡笑性癲癇5年伴隨左腿脛骨假關節(jié)及雙手小指、無名指并指畸形6男4歲癡笑性癲癇6個月伴雙手雙腳6指畸形及并指畸形
圖1 兒童下丘腦錯構瘤患者頭部MRI平掃及增強掃描圖片 A:軸位MRI平掃示腫瘤(紅色箭頭,下同)位于腳間窩前方; B:矢狀位MRI示腫瘤位于下丘腦下方,有寬大瘤蒂與之相連,為羅氏Ⅱ型; C:軸位MRI示腫瘤位于第三腦室內; D:矢狀位MRI示腫瘤位于乳頭體上方,突入第三腦室,為羅氏Ⅳ型
(一)手術治療
6例均通過顯微手術切除或離斷病灶。5例影像表現(xiàn)為羅氏Ⅱ型,采用翼點入路,從病灶偏多的一側開顱。術中一側肩膀墊起,頭偏向對側60°~70°,頭頂盡量下垂,骨窗靠近顴弓,以盡量減少對視交叉及視束的牽拉。術中充分分離近端側裂蛛網(wǎng)膜,解剖頸內動脈、視交叉及視束,從血管及神經(jīng)間隙顯露病灶,病灶色蒼白,質韌,血供不豐富,可分塊或以顯微CUSA切除,對于視野受限無法全切的病變,則嘗試以彎的神經(jīng)剝離子在錯構瘤與下丘腦之間進行離斷操作。1例影像學表現(xiàn)為Ⅳ型。采用右額部鉤形切口,經(jīng)縱裂-胼胝體-穹隆間入路切除病灶。
(二)隨訪
通過門診、電話、微信等進行隨訪,包括臨床隨訪和影像學隨訪,了解病情控制程度及治療效果,隨訪時間2個月至4年。
手術均順利完成,無死亡、昏迷及視力障礙等并發(fā)癥。術后復查MRI提示全切3例,次全切2例,大部分切除1例(圖2)。術后均出現(xiàn)一過性高熱,持續(xù)1~2天,腦脊液化驗排除感染因素,對癥處理后緩解。無一例尿崩病例。
6例均定期隨訪,隨訪時間2個月至4年。性早熟病例(病例1、病例2)影像學復查提示全切,術后血清生長激素顯著下降,并在隨訪過程中呈進行性下降,但仍略高于同年齡段正常值;病例1術前血清生長激素水平為305.2 ng/mL,術后1周血清生長激素水平下降至3.4 ng/mL,術后1年下降至1.3 ng/mL,術前1年身高增長約15 cm,術后1年身高增長約6 cm,手術前后聲音無明顯變化,隨訪4年,血清睪酮水平呈漸升高趨勢,從0.49 ng/mL上升至1.49 ng/mL,陰莖較前無變化,陰毛較前增多,符合Tanner Ⅲ期標準。病例2呈現(xiàn)出類似的臨床表現(xiàn)。4例癡笑性癲癇病例術后效果良好,其中3例癲癇無發(fā)作,療效達Engel Ⅰ級;1例療效達Engel Ⅲ級;癲癇發(fā)作頻率降低75%以上(表2)。
圖2 兒童下丘腦錯構瘤患者手術前后MRI掃描圖片對比 注 A-C為術前圖片,腫瘤位于下丘腦下方,瘤蒂寬大(箭頭指示處);D-F為術后圖片,腫瘤全部切除(箭頭指示處)
表2 6例病例術后隨訪情況Table 2 Follow-up profiles of 6 cases序號羅氏分型腫瘤切除程度并發(fā)癥隨訪時間隨訪結局1Ⅱ全切一過性高熱4年Tanner Ⅲ期2Ⅱ全切一過性高熱3年Tanner Ⅲ期3Ⅱ大部切除(加離斷)一過性高熱3年Engel Ⅲ級4Ⅱ次全切一過性高熱2年8個月Engel Ⅰ級5Ⅱ次全切一過性高熱2年7個月Engel Ⅰ級6Ⅳ全切一過性高熱2個月Engel Ⅰ級
下丘腦錯構瘤為兒童罕見病變,并非真性腫瘤,病灶由類似灰質樣的異位神經(jīng)組織構成,主要包含分化良好、形態(tài)各異、不規(guī)則分布的神經(jīng)元結節(jié)灶及散在分布的膠質細胞[2]。有研究表明下丘腦錯構瘤起源于乳頭體或灰結節(jié),與妊娠第35~40天形成下丘腦板時錯位有關,是一種中線神經(jīng)管閉合不全綜合征。下丘腦錯構瘤極為罕見,據(jù)估計其發(fā)病率為1/100萬~2/100萬[4]。隨著神經(jīng)影像學的學科發(fā)展和MRI的普及,相關文獻報道逐漸增多[5-7]。
羅世琪等[1]根據(jù)錯構瘤與下丘腦的位置關系,將其分為Ⅰ~Ⅳ型:Ⅰ型錯構瘤與下丘腦附著面小,呈有蒂型,性早熟表現(xiàn)明顯,也可無任何癥狀;Ⅱ型錯構瘤與下丘腦附著面寬大,三腦室底無明顯變形,可有性早熟和(或)癡笑性癲癇;Ⅲ型為錯構瘤,瘤體騎跨于三腦室底,臨床表現(xiàn)以癲癇為主;Ⅳ型錯構瘤完全位于三腦室內,癥狀以癲癇為主,幾乎沒有性早熟。本組Ⅱ型5例,Ⅳ型1例,平均發(fā)病年齡為3.5歲,手術時平均年齡為4.3歲。臨床表現(xiàn):性早熟2例,均為Ⅱ型;癡笑性癲癇4例,其中Ⅱ型3例,Ⅳ型1例。
中樞性性早熟是下丘腦錯構瘤的主要臨床表現(xiàn)之一,據(jù)國內最大病例組統(tǒng)計,43.9%的病例臨床癥狀為性早熟,其中Ⅰ型占67%,本組2例均為Ⅱ型[1]。研究表明內源性促性激素釋放激素(Endogenous gonadotropin releasing hormone,GnRH)異常增高為其主要原因。越來越多研究表明,促性腺激素釋放激素類似物(Gonadotropin releasing hormone analogues,GnRHa)具有療效確切、安全性高等優(yōu)點。多項研究報道,給予性早熟病例曲普瑞林規(guī)律治療后,患者臨床癥狀明顯得到控制,同時1例性早熟女童手術療效欠佳[5,7,8]。但羅世琪[9]報道6例單純性早熟下丘腦錯構瘤患者經(jīng)顯微手術切除病灶后,性早熟癥狀消失,手術效果良好。本組2例性早熟病例均為鏡下全切,術后身高增長速度顯著減緩,由術前每年15 cm下降至術后每年6 cm,實驗室檢查提示生長激素及睪酮水平較術前大幅下降。隨訪過程中發(fā)現(xiàn)盡管睪酮水平在正常范圍內,但與同年齡段兒童相比仍可能偏高,表現(xiàn)為聲音較術前無變化,陰毛較前略增多,提示錯構瘤或存在微量殘留,治療效果欠佳,仍需藥物補充治療。Romas等[10]長期隨訪了15例經(jīng)藥物治療的由下丘腦錯構瘤導致的性早熟病例,藥物治療持續(xù)時間為(7.7±2.4)年,隨訪結束時患者年齡為(21.5±3.2)歲,除1例藥物不耐受外,其余14例最終均達到正常身高,其中3例男性患者育有正常的后代,說明藥物治療安全有效。因此,綜合考慮顯微手術帶來的收益和風險,建議對表現(xiàn)為單純性早熟型的下丘腦錯構瘤患者嘗試使用藥物治療,由兒科及內分泌科聯(lián)合診療;對于藥物不耐受者,可手術切除病灶。
癡笑性癲癇是下丘腦錯構瘤的另一主要臨床癥狀,除發(fā)笑或癡笑外,還可能有哭泣樣發(fā)作,未經(jīng)治療則有可能出現(xiàn)癲癇癥狀的進展,表現(xiàn)為其他形式的藥物難治性癲癇,包括強直發(fā)作、肌陣攣發(fā)作或繼發(fā)性全身發(fā)作等。據(jù)統(tǒng)計,約49.5%的下丘腦錯構瘤病例可出現(xiàn)癲癇及相關癥狀[11]。有研究表明錯構瘤本身具有致癲性,癲癇波起源于錯構瘤,可經(jīng)乳頭體、穹隆、乳頭丘腦束、扣帶回、杏仁核,最終達邊緣系統(tǒng)或額葉及頂葉區(qū)域。因此除了癡笑性癲癇,還可能存在其他多種形式的癲癇癥狀。癡笑性癲癇多發(fā)生于Ⅲ型和Ⅳ型病例,Ⅱ型也較常見,本組3例為Ⅱ型,占比75%。癡笑性癲癇為藥物難治性癲癇,多項研究均表明手術療效確切[12,13]。本組均采用開顱顯微手術切除病灶,全切1例,次全切2例,大部分切除加離斷1例,術后癲癇控制良好,3例未發(fā)作,1例發(fā)作頻率降低75%以上。頭頂下垂、骨窗盡量平中顱底、充分分離側裂近端、游離頸內動脈及分支和視交叉并避免過度牽拉、保護細小血管穿支是達到全切同時避免損傷重要結構的保證。盡管如此,對于對側生長的錯構瘤,手術對側基底部仍可能存有殘留,內鏡觀察輔助可能是有效的解決辦法。術中尤其要注意保護下丘腦,以防術后出現(xiàn)嚴重反應。本組病例術后均出現(xiàn)不同程度的中樞性高熱,無食欲改變、尿崩及電解質紊亂等嚴重并發(fā)癥。射頻熱凝毀損術(尤其是SEEG監(jiān)測下的射頻熱凝毀損術)近年來逐步得到應用,并顯示出療效好、損傷小的優(yōu)點,尤其是對于中小體積的錯構瘤[12,14]。對于顯微手術無法全切或術后癲癇癥狀控制不佳的病例,射頻毀損術也是良好的補充。但目前尚無對照研究來判斷兩種術式的優(yōu)劣。
本組中1例為Pallister-Hall綜合征(Pallister-Hall syndrome,PHS),為一4歲男童,癥狀為癡笑發(fā)作6個月,伴隨雙手尺側多指及并指畸形,雙足多趾畸形。MRI示瘤體位于三室內,左側乳頭體后上方,大小約9 mm×10 mm,為Ⅳ型。經(jīng)縱裂-胼胝體-穹隆間入路全切病灶,術后隨訪3個月癲癇無發(fā)作。基因檢查提示存在GLI3基因突變,無家族史,為散發(fā)病例。PHS是指與GLI3基因突變相關的,以下丘腦錯構瘤伴多指/趾畸形、會厭分叉、肛門閉鎖、耳蝸發(fā)育異常、循環(huán)及泌尿系統(tǒng)異常為特點的罕見疾病,診斷標準為下丘腦錯構瘤伴發(fā)多指趾畸形,也包括直系親屬患下丘腦錯構瘤或多指趾畸形中任何一項,具有常染色體顯性遺傳傾向[15]。臨床發(fā)現(xiàn)下丘腦錯構瘤病例時,應考慮到PHS可能,注意尋找可能存在的其他相關異常,以全面評估患者病情。
綜上所述,兒童下丘腦錯構瘤臨床較為罕見,以癡笑性癲癇、中樞性性早熟為主要臨床癥狀,前者手術治療安全有效,后者宜首選藥物治療。