培哚普利聯(lián)合左卡尼汀對(duì)心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐量的影響

許韓波，黃燕洪

(廣東省普寧市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 普寧 515300)

心力衰竭通常是由于各種心血管疾病進(jìn)展性發(fā)展而成的終末期疾病。隨著心腦血管發(fā)病率的上升，心力衰竭的發(fā)病率也隨之上升[1,2]。心力衰竭患者除了表現(xiàn)為心臟的收縮或者舒張功能減退，還常常伴有活動(dòng)耐量的下降。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者一個(gè)明顯的癥狀就是對(duì)運(yùn)動(dòng)的不耐受，易疲勞，但是改善心力衰竭患者的心輸出量并不能很快提高其運(yùn)動(dòng)能力，這表明心力衰竭患者除了心功能的下降，也存在著運(yùn)動(dòng)功能降低[3]。因此，對(duì)于慢性心力衰竭的治療，除了積極抗心力衰竭治療之外，還需要針對(duì)骨骼肌的功能障礙進(jìn)行干預(yù)。但是，目前臨床上針對(duì)這部分患者主要是進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)，比如有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻力訓(xùn)練。盡管這在一定程度上提高了部分心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐力，但是有很多心力衰竭患者由于心功能較差并不能耐受。因此，尋求新的治療方法對(duì)于心力衰竭患者具有重要意義。還有研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者常常伴隨骨骼肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[4,5]。根據(jù)既往研究，能夠干預(yù)心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激及炎癥過(guò)程的藥物主要為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)類(lèi)藥物如培哚普利等，而且左旋肉堿已被證明可以改善心力衰竭患者的心功能，并且對(duì)心力衰竭動(dòng)物的骨骼肌有保護(hù)作用[6-9]。那么，這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用是否可以通過(guò)上述途徑提高改善心力衰竭患者的骨骼肌功能障礙從而提高其運(yùn)動(dòng)耐量。基于此，本研究以心力衰竭患者作為研究對(duì)象，探討了培哚普利聯(lián)合左卡尼汀在治療心力衰竭患者中對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018年1月至2019年10月于廣東省普寧市人民醫(yī)院藥學(xué)部進(jìn)行治療的96例心力衰竭患者的臨床資料，按照接受藥物治療不同將患者分為2組，每組48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者確診為心力衰竭≥5個(gè)月；(2)患者及家屬均了解本研究并自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他器官衰竭；(2)認(rèn)知功能、神經(jīng)系統(tǒng)障礙；(3)惡性腫瘤；(4)合并急性心肌梗死；(5)參與研究前3個(gè)月接受過(guò)其他治療；(6)紐約心臟協(xié)會(huì)分類(lèi)Ⅳ級(jí)患者。2組患者在性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù) (body mass index, BMI)、基礎(chǔ)疾病、心功能情況及心力衰竭病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05；表1)。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批許可，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

對(duì)照組接受培哚普利[施維雅(天津)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20034053]治療，每日起床后口服，2 mg/次，可根據(jù)患者的實(shí)際情況增加至4 mg/次，持續(xù)治療7 d。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予左卡尼汀[SIGMA-TAU公司,意大利，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130766]治療，10～20 mg/kg，溶于5～10 ml注射用水中，2～3 min 1次靜脈推注，每天1次，持續(xù)治療7 d。

表1 2組患者基線資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 用藥前、用藥結(jié)束后第3天2組患者的心功能指標(biāo)比較 采用超聲心動(dòng)儀對(duì)2組患者用藥前后的左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)和左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension, LVEDD)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)與比較。并抽取靜脈血檢測(cè)血漿腦鈉肽(B-type natriuretic peptide, BNP)水平、血乳酸值和血尿酸比較，記錄并監(jiān)測(cè)組織血氧飽和度(tissue blood oxygen saturation，StO2)、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressnre， MAP)、心率(heart rate, HR)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)及舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)。

1.3.2 用藥前、用藥結(jié)束后第3天2組患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 2組患者接受用藥前后抽取空腹靜脈血5 ml，分離血清后使用黃嘌呤氧化酶法、酶聯(lián)免疫吸附法和硫代巴比妥酸比色法進(jìn)行血漿超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和丙二醛(malondialdehyde, MDA)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)與比較。

1.3.3 用藥前、用藥結(jié)束后第3天2組患者的炎癥指標(biāo)及心肺運(yùn)動(dòng)參數(shù)比較 2組患者接受用藥前后抽取空腹靜脈血5 ml，經(jīng)過(guò)離心處理后使用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)2組患者的人巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(human macrophage migration inhibitory factor, MIF)、白介素-6(interleukin 6, IL-6)和白介素-10(interleukin 10, IL-10)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)與比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效比較

2組患者用藥前、用藥結(jié)束后第3天 LVEF、SBP和DBP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；2組患者用藥結(jié)束后第3天 LVEDD、BNP、MAP、HR、血乳酸值及血尿酸均低于用藥前，24h尿量及StO2高于用藥前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；用藥結(jié)束后第3天，觀察組LVEDD、BNP、MAP、HR、血乳酸值和血尿酸均低于對(duì)照組，24 h尿量和StO2高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05；表2)。

2.2 2組患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2組患者用藥結(jié)束后第3天 SOD、GSH-Px均高于用藥前，MDA低于用藥前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；觀察組用藥結(jié)束后第3天 SOD、GSH-Px均高于對(duì)照組，MDA低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05; 表3)。

2.3 2組患者的炎癥指標(biāo)比較

2組患者用藥結(jié)束后第3天IL-6和IL-10水平低于用藥前，觀察組MIF水平低于用藥前；且觀察組MIF、IL-6和IL-10水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05；表4)。

表2 2組患者臨床療效指標(biāo)比較

表3 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

表4 2組患者治療前后血清MIF、IL-6和IL-10水平比較

2.4 2組患者心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)及6 min步行實(shí)驗(yàn)參數(shù)比較

2組患者用藥結(jié)束后第3天心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)及6 min步行實(shí)驗(yàn)參數(shù)均較用藥前顯著改善(P<0.05)。用藥結(jié)束后第3天，觀察組峰值代謝當(dāng)量(peak metabolic equivalent, METpeak)、峰值代謝當(dāng)量占預(yù)計(jì)值百分比(peak metabolic equivalent percentage of predicted value, METpeak%pred)、峰值耗氧量占預(yù)計(jì)值百分比(peak oxygen consumption percentage of predicted value, VO2peak%pred)、無(wú)氧閾(anaerobic threshold, AT)時(shí)MET 差異、VO2peak、VO2peak%pred及6 min步行實(shí)驗(yàn)距離均高于對(duì)照組，通氣量(ventilation，VE)與二氧化碳排出量(carbon dioxide output，VCO2)比值，即VE/VCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表5)。

3 討 論

心力衰竭患者由于心功能下降，早期會(huì)表現(xiàn)出明顯的疲乏感，隨著心率的增加會(huì)逐漸出現(xiàn)呼吸困難和肺部濕啰音等癥狀，嚴(yán)重者可能會(huì)導(dǎo)致急性肺水腫、心源性休克及低氧血癥等,尤其是運(yùn)動(dòng)耐量顯著下降[10，11]。在本研究中，治療后2組患者之間心功能如LVEDD、BNP指標(biāo)、StO2、MAP、HR、血乳酸值、血尿酸及24 h尿量均較用藥前及對(duì)照組用藥后顯著改善(P<0.05)，表明心力衰竭患者使用培哚普利聯(lián)合左卡尼汀治療對(duì)患者的心功能指標(biāo)能夠起到良好的改善作用。培哚普利對(duì)于血管緊張素Ⅱ具有良好的抑制作用，能通過(guò)減少心臟前后負(fù)荷的藥效機(jī)制，緩解和改善患者的心功能[12]。

表5 2組患者治療前后心肺運(yùn)動(dòng)參數(shù)及6 min步行實(shí)驗(yàn)距離比較

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者采用培哚普利聯(lián)合左卡尼汀治療7 d后心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)顯著改善，尤其是反映運(yùn)動(dòng)耐量的METpeak、METpeak%pred、VO2peak%pred、AT時(shí) VO2、AT 時(shí) MET 等指標(biāo)均顯著改善，而且6 min步行實(shí)驗(yàn)距離同樣顯示觀察組較對(duì)照組顯著改善(P<0.05)。提示心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量經(jīng)過(guò)培哚普利聯(lián)合左卡尼汀治療后改善顯著，且這種改變較心功能指標(biāo)如LVEF及LVEDD改善更顯著。這提示心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量改善可能是獨(dú)立于心功能改善之外的額外獲益，即骨骼肌運(yùn)動(dòng)功能的改善。根據(jù)我們的超聲心動(dòng)圖及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果，提示心力衰竭患者不僅出現(xiàn)心臟泵血功能的下降，心輸出量減少，最大耗氧量也呈現(xiàn)顯著下降。因此心力衰竭患者心肺功能降低，運(yùn)動(dòng)耐力下降。

我們?cè)谘芯恐幸舶l(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者存在炎癥指標(biāo)如血清MIF、IL-6和IL-10水平和氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD、SH-Px、MDA等指標(biāo)的異常，但是經(jīng)過(guò)左卡尼汀聯(lián)合培哚普利治療后，上述炎癥指標(biāo)和氧化應(yīng)激指標(biāo)也顯著改善，因此我們推測(cè)左卡尼汀聯(lián)合培哚普利治療改善心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐力可能是通過(guò)改善其體內(nèi)的炎癥的氧化應(yīng)激水平實(shí)現(xiàn)，而且這是獨(dú)立于心功能之外的獲益。既往研究發(fā)現(xiàn)，ACEI類(lèi)藥物如培哚普利等確實(shí)可以減輕心力衰竭患者體內(nèi)的炎癥水平及氧化應(yīng)激水平[13]。而左卡尼汀能夠通過(guò)對(duì)糖和脂肪酸的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)糖和脂肪酸的氧化，降低患者的脂肪酸水平[7,14]。對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞具有良好的保護(hù)作用，能夠有效增加冠狀動(dòng)脈的血流量，使心臟的血流供給增加，從而起到改善心功能的作用[15]。

除此之外，左卡尼汀還可以改善骨骼肌細(xì)胞線粒體的能量代謝。氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)能夠?qū)颊叩捏w內(nèi)氧化和抗氧化的情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，評(píng)估患者的疾病情況和治療效果，其中MDA指標(biāo)能夠通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的水平間接對(duì)抗氧化能力進(jìn)行評(píng)估，SOD和GSH-Px指標(biāo)能夠直接反映患者的抗氧化能力且可用于評(píng)估。當(dāng)患者的體內(nèi)氧化指標(biāo)過(guò)高時(shí)，失去氧化平衡會(huì)促使心力衰竭的進(jìn)展加重，并引發(fā)其他疾病[16]。左卡尼汀具有促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪在線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度的作用，能夠顯著提高心力衰竭患者的抗氧化功能，并減少脂質(zhì)代謝物的堆積沉淀，進(jìn)一步緩解患者的心肌細(xì)胞損傷，加強(qiáng)心肌的能量代謝等，能夠有效降低患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)，維護(hù)好氧化應(yīng)激的平衡，減少由于氧化所帶來(lái)的機(jī)體損傷，促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)[17，18]。

MIF是淋巴細(xì)胞中提取的能抑制巨噬細(xì)胞從T細(xì)胞激活區(qū)向外移動(dòng)的、也激活附近的巨噬細(xì)胞使吞噬作用增強(qiáng)的一種物質(zhì)。MIF的增高通常提示炎癥活躍，反映體內(nèi)炎癥水平。IL-6和IL-10作為參與炎癥反應(yīng)的重要因子，反映患者的機(jī)體炎癥水平和免疫能力。培哚普利聯(lián)合左卡尼汀治療能夠有效改善患者的心功能、降低患者的氧化應(yīng)激，有效緩解患者的病情進(jìn)展，減少患者的機(jī)體損傷，降低患者的炎癥反應(yīng)，并生成心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)，使心臟的收縮和舒張力都得到提升，使心臟的輸出量能夠顯著提升，促進(jìn)機(jī)體各功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，達(dá)到良好的治療效果[19，20]。我們的研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)治療，心力衰竭患者的上述氧化應(yīng)激和炎癥指標(biāo)均顯著改善，因此，培哚普利聯(lián)合左卡尼汀的作用機(jī)制是通過(guò)不同的途徑如干預(yù)炎癥、氧化應(yīng)激及改善骨骼肌細(xì)胞線粒體代謝幾個(gè)方面提高心力衰竭患者骨骼肌的運(yùn)動(dòng)耐量。至于心力衰竭患者心功能指標(biāo)如LVEF未見(jiàn)顯著提高，可能是由于觀察時(shí)間尚短(我們僅觀察10 d，包括治療7 d及用藥結(jié)束后3 d)的緣故。

綜上，培哚普利聯(lián)合左卡尼汀可通過(guò)干預(yù)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)顯著提高心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量。本研究尚存在一些不足之處，比如樣本量過(guò)小，觀察隨訪時(shí)間較短，上述結(jié)果還需要更大樣本量及更長(zhǎng)期的隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證。