左心室心肌做功在乳腺癌患者蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性評價中的應用價值

曹司琪，陳勇，楊菲，陳銀花，袁靜，崔瑞雪

(1大連醫(yī)科大學研究生院影像醫(yī)學與核醫(yī)學系，遼寧 大連 116044；2蘇北人民醫(yī)院功能檢查科，江蘇 揚州 225001)

乳腺癌是女性最常見的腫瘤疾病之一，也是造成女性癌癥死亡的主要原因[1]。醫(yī)師根據(jù)腫瘤的分期及患者的身體狀況，酌情采用手術、放療、化療、內分泌治療等多種方式。其中蒽環(huán)類藥物(anthracycline，AC)是臨床上最常用的抗癌藥物，但其產生的心臟毒性會損害癌癥患者的健康。AC產生的心臟毒性分為急性、慢性和遲發(fā)性[2]，對AC化療導致的心臟毒性的早期診斷及干預對乳腺癌患者來說至關重要。

臨床常應用左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)及組織多普勒(tissue Doppler imagings，TDI)評估化療患者的心功能損傷。LVEF存在負荷依賴性且敏感度較差，難以發(fā)現(xiàn)患者化療后的潛在心功能損害。相對來說，TDI對低劑量的心臟毒性有較高敏感性，但該技術含有角度依賴性，更依賴于醫(yī)師的主觀判斷，因此在臨床上應用亦受限。

有研究表明，非侵入性心肌做功(myocardial work，MW)相關參數(shù)將作為一種新指標來評價左心室(left ventricular，LV)的收縮功能，其在二維斑點追蹤成像(two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI)技術的基礎上，應用LV 壓力應變曲線(pressure-strain loop，PSL)，降低了心臟后負荷對傳統(tǒng)心肌應變及LVEF 測量結果的影響[3,4]。既往研究報道，PSL評估心肌做功的結果與侵入性方式心導管結果顯著相關[3,5-6]，能夠無創(chuàng)、準確、定量的評估左心室心肌做功變化。因此，本研究旨在探討左心室心肌做功參數(shù)對AC在乳腺癌患者中產生的心臟毒性進行早期監(jiān)測的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年12月至2019年9月在蘇北人民醫(yī)院住院并經術后病理確診為乳腺癌的40例患者進行隨訪觀察(化療組)，所有患者均未接受過放、化療，除外心腦血管疾病及心臟相關不適或記錄，且入院時心電圖和心肌酶譜檢查均無異常。所有患者均為女性，年齡33～68(51.3±7.5)歲。按方案給予多柔比星治療，每周期間隔21 d，共4個周期。另選取20名正常健康女性作為對照組，年齡30～65(51.8±6.9)歲，納入者均無既往病史及家族史、無結構性心臟病史及心血管病風險。本研究經醫(yī)學倫理委員會批準通過，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器 采用GE vivid E95超聲診斷儀(GE Vingmed Ultrasound, 霍爾滕，挪威)，采用M5S探頭，頻率為1.7～3.4 MHz，配備EchoPAC工作站。

1.2.2 圖像采集 同步連接心電圖，受檢者取左側臥位，平靜呼吸，連續(xù)采集至少5個心動周期的左心室心尖四腔、三腔、兩腔切面圖像，二維圖像幀頻大小不低于受檢者心率的40%。于心尖五腔心切面采集主動脈瓣多普勒血流頻譜。收集對照組、化療前1 d、化療2個周期、化療4個周期的圖像，存至硬盤以備分析。記錄2組人群實時上臂袖帶測量所得血壓數(shù)值；常規(guī)記錄各受檢者的心率、身高、體質量指數(shù)(body mass index, BMI)等參數(shù)；常規(guī)經胸超聲心動圖測量左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室收縮末期內徑 (left ventricular end-systolic dimension，LVESD)、舒張末期室間隔厚度(interventricular septal thickness in diastole，IVSD)、舒張末期左心室后壁厚度(posterior wall thickness in diastole，PWD)； Tei指數(shù)(Tei index)也稱之為心肌做功指數(shù)，采用TDI于二尖瓣前葉瓣環(huán)處測得；應用Simpson雙平面法測得左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volumes，LVEDV)、左心室收縮末期容積 (left ventricular end-systolic volumes，LVESV)及LVEF值。

1.2.3 左心室心肌做功參數(shù)數(shù)據(jù)分析 將原始圖像導入EchoPAC工作站進行圖像分析。首先選擇主動脈瓣多普勒頻譜圖像，點擊Measure，標記Event timing，然后選擇AFI模式依次選取心尖三腔、四腔、兩腔心切面圖像，軟件自動追蹤左心室壁的心肌運動情況并生成感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，對于圖像不滿意者可手動調整ROI寬度與左心室壁厚度一致，點擊Process完成后，系統(tǒng)自動提供左心室整體及18個節(jié)段心肌應變參數(shù)；點擊Myocardiac Work 輸入采集圖像時測得的實時血壓數(shù)值，點擊Advanced即可獲得整體縱向應變(global longitudinal strain,GLS)及整體心肌做功相關參數(shù)，包括GLS、整體做功指數(shù)(global work index, GWI)、整體有用功(global constructive work, GCW)、整體無用功(global wasted work, GWW)以及整體做功效率(global work efficiency, GWE)。由圖1可見：某健康對照者左心室心肌做功參數(shù)，GWI 1 884 mmHg%(A)，GCW 1 955 mmHg%，GWW 98 mmHg%，GWE 95%；化療組某患者化療前左心室心肌做功參數(shù)，GWI 1 769 mmHg%，GCW 1 840 mmHg%，GWW 158 mmHg%，GWE 91%(B)；同一患者化療2周期后左心室心肌做功參數(shù)，GWI 1 825 mmHg%, GCW 1 886 mmHg%，GWW 167 mmHg%，GWE 91%(C)；同一患者化療4周期后左心室心肌做功參數(shù)，GWI 1 499 mmHg%, GCW 1 563 mmHg%，GWW 207 mmHg%，GWE 87%(D)。

圖1 應用左心室壓力-應變曲線(PSL)評估左心室做功參數(shù)Figure 1 Assessment of left ventricular work parameters by PSL A: LV myocardial work parameters of one person in the control group; B: LV myocardial work parameters before therapy; C: LV myocardial work parameters for two cycles of therapy; D: LV myocardial work parameters for four cycles of therapy. PSL: pressure-strain loop; LV: left ventricular; GWI: global work index; GCW: global constructive work; GWW: global wasted work; GWE: global work efficiency.

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 2組一般資料與常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較

化療組與對照組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)。與對照組比較，化療組患者化療前的超聲心動圖參數(shù)LVEDD、LVESD、IVSD、PWD、Tei指數(shù)、LVEDV、LVESV、LVEF差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與化療前相比，化療組2周期與4周期的常規(guī)超聲心動圖參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表2)。

2.2 2組左心室心肌做功相關參數(shù)及GLS比較

化療組完成2個周期時，心肌做功相關參數(shù)與化療前和對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。化療組完成4個周期時，其GLS、GWI和GCW均較化療前和健康對照組減低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表3)。

2.3 2組左心室心肌做功相關參數(shù)與GLS相關性分析

GWI、GCW、GWE與GLS呈負相關(r=-0.873，-0.750，-0.739；均P<0.001)，GWW與GLS呈正相關(r=0.582；P<0.001)。

2.4 一致性檢驗結果

心肌做功相關參數(shù)及GLS 在觀察者內部及觀察者之間均有良好的一致性，組內相關系數(shù)均>0.88(表4)。

表1 2組一般資料比較

表2 2組常規(guī)超聲心動圖各指標比較

表3 2組左心室心肌做功相關參數(shù)與GLS比較

表4 心肌做功相關參數(shù)與GLS在觀察者內及觀察者間一致性檢驗Table 4 Consistency check for intra-and inter-observer variability for MW parameters and GLS

3 討 論

AC為乳腺癌及許多實體腫瘤化療藥物的基礎用藥，主要且較為嚴重的毒副反應即心臟毒性。長期隨訪研究表明，使用阿霉素類藥物平均劑量約294 mg/m2的乳腺癌患者，其心臟收縮功能障礙發(fā)生率約為 2.0%，心臟事件死亡率約為 0.6%[7]。AC心臟毒性機制目前尚不明確。有研究[8，9]認為，蒽環(huán)類藥物與Fe3+復合物的形成導致機體產生大量活性氧自由基，促進心肌氧化應激，并引發(fā)連鎖反應，致心肌細胞膜脂質、內質網(wǎng)與線粒體膜過氧化，誘導心肌細胞凋亡、鈣離子超載、線粒體損傷、凋亡和自噬等病理改變。由于其心臟毒性具有劑量累積性[10]，因此尋找一種既無創(chuàng)又敏感的手段來監(jiān)測其早期心臟毒性至關重要。

二維斑點追蹤成像技術在臨床上已成為一種無創(chuàng)定量評估左心室收縮功能的一種新方法。左心室PSL是基于二維斑點追蹤成像技術的一種新的評估方法，其降低了心臟后負荷對傳統(tǒng)心肌應變及LVEF 測量結果的影響[3，4]。GWI即為PSL的面積，反映了從二尖瓣關閉至開放之間心肌做功的總和。GCW即收縮期心肌縮短所做功與等容舒張期心肌伸長所做功之和，GWW即為收縮期心肌伸長所做功與等容舒張期心肌縮短所做功之和，GWE=GCW/ (GCW + GWW)×100%[11]。Tei指數(shù)與GWI的差異在于Tei指數(shù)是時間的比值(Tei指數(shù)=等容舒張期+等容收縮期/射血時間)，而GWI代表的是有效功占總功的比值。本研究中，化療后Tei指數(shù)并無顯著差異，而GWI 降低，說明Tei指數(shù)具有角度依賴性及操作醫(yī)師的主觀依賴性，因此不如GWI敏感。

既往研究表明，AC化療后，對早期心臟毒性的研究普遍顯示 GLS 的降低會先于LVEF，且GLS對后續(xù)心臟毒性具有預測價值[12，13]。但后負荷的增加會導致左心室整體應變減低，但這并不意味著左心室收縮功能受損[11]。GWI更多的是反映心肌力學功能而非單一的應變， 進而對心肌功能進行準確評估。本研究應用左心室PSL評估乳腺癌術后AC化療患者的心肌做功參數(shù)，證實了其可行性，且重復性良好。

本研究常規(guī)超聲心動圖參數(shù)顯示化療前后常規(guī)超聲心動圖相關參數(shù)無顯著差異?；?個周期結束GLS、GWI 及GCW均較化療前減低，差異有統(tǒng)計學意義，GWE與GWW無顯著差異。GLS降低與國內眾多學者的研究結果一致[14，15]，GWI與GCW降低，其原因可能是AC能引起鈣依賴性蛋白水解酶任意激活，導致相關肌原纖維降解[16]。因此在AC誘導的肌絲損傷中，早期的肌聯(lián)蛋白降解，對肌纖維的穩(wěn)定性及細胞活力均有影響。這些因素可能最終導致細胞水平的早期功能性肌原纖維節(jié)結構的損傷?；?周期后GWE及GWW無顯著差異，可能是AC劑量尚不足以影響心肌做功效率及無效功，且AC對上述指標的長期作用尚不明確，有待于擴大樣本量，繼續(xù)收集患者進行深入研究。本研究結果還顯示心肌做功指數(shù)與GLS呈顯著相關，表明心肌做功指數(shù)可準確定量評估左心室的收縮功能，這與崔存英等[17]的研究結果一致。

本研究的局限性：(1)PSL未考慮到左心室?guī)缀涡螤?、室壁厚度和張力，也未考慮舒張期，因此GWI與真實的MW有一定誤差；(2)PSL是做功的無創(chuàng)替代指標，其單位不是焦耳；(3)PSL不適用于主動脈瓣狹窄的患者；(4)上臂袖帶測壓作為左心室收縮壓的替代測量方法并不精確；(5)本研究樣本數(shù)較少，隨訪時間較短，有待于擴大樣本量對乳腺癌患者進行長期隨訪；(6)未考慮不同種類AC對乳腺癌患者心臟毒性的個體差異。

綜上所述，左心室心肌做功指數(shù)可評價乳腺癌術后化療患者的左心室收縮功能，且重復性好。GWI 及GCW可早期監(jiān)測蒽環(huán)類藥物導致乳腺癌化療患者的亞臨床左心室收縮功能下降，為臨床及時治療及調整放療方案提供幫助。