馬威奇, 黎華源, 朱淑婷, 周丹, 黃進(jìn)花, 黃波△, 邱波
1北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(龍崗)眼科(廣東深圳 518000); 2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院眼科(廣東廣州 510030)
糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病。長期血糖增高,大血管、微血管受損并危及心、腦、腎、周圍神經(jīng)、眼、足等。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是DM最常見且最嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥之一,且具有較高的致盲率,及早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)具有重要的臨床意義。DR通常被認(rèn)為是一種血管源性疾病[1],但是近年很多學(xué)者發(fā)現(xiàn),可能在該病變發(fā)生之前,已經(jīng)發(fā)生視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(retinal ganglion cell layer,RGCL)[2-3]、神經(jīng)纖維層[4-6](retinal nerve fiber layer,RNFL)等的退行性病變[7-9]。臨床上提出了DM患者早期患者視乳頭周圍RNFL厚度變薄[5-6,10-12],DM患者早期黃斑區(qū)RNFL、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(RGCC)厚度較正常健康人群變薄[13-15],為了明確影響視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度的可能影響因素,本研究采用海德堡光學(xué)相干斷層掃描儀對DM患者早期黃斑區(qū)的RNFL、RGCL、RGCC進(jìn)行檢測,并分析其與常用基礎(chǔ)臨床指標(biāo)[糖尿病腎病(DN)相關(guān)指標(biāo)、血壓、血脂、血糖、糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)、糖尿病周圍血管病變(PVD)]的相關(guān)性,為DM視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變的早期預(yù)防和精準(zhǔn)診療提供幫助。
1.1 一般資料 本研究為回顧性研究,收集2019年6—10月在北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(龍崗)住院的2型糖尿病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2型糖尿病的診斷; (2)行眼科檢查并診斷為NDR或NPDR。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR);(2)既往曾行視網(wǎng)膜激光光凝或抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)治療; (3)屈光間質(zhì)混濁、青光眼、黃斑病變、眼部外傷史等其他眼病影響眼底觀察的患者。最終共92例患者納入此次研究,并依據(jù)病程<10年及病程≥10年分為兩組進(jìn)行分析。
1.2 方法
1.2.1 全身檢查 收集納入研究對象的空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿微量蛋白、尿肌酐、尿微量蛋白/尿肌酐、血肌酐、血尿酸、三酰甘油、膽固醇等指標(biāo)。
1.2.2 眼部檢查 收集納入研究對象的裸眼視力、最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底情況等檢查。
1.2.3 光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢查 收集患者黃斑區(qū)的RGCL、RNFL、RGCC厚度進(jìn)行統(tǒng)計分析。本組患者均是采用海德堡Spectralis OCT進(jìn)行檢查,所有患者檢查前使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳至瞳孔直徑≥5 mm,掃描模式選用volume scan程序,掃描范圍以黃斑中心凹為中點,掃描距黃斑中心凹1 mm之外、6 mm之內(nèi)的圓環(huán)形區(qū)域,自動分析得到黃斑8個區(qū)域(黃斑上內(nèi)象限、黃斑上外象限、黃斑顳內(nèi)象限,黃斑顳外象限、黃斑下內(nèi)象限,黃斑下外象限、黃斑鼻內(nèi)象限、黃斑鼻外象限)RGCL、RNFL、RGCC(RGCL+RNFL+內(nèi)叢狀層)厚度。取8個象限平均RGCL、RNFL、RGCC厚度進(jìn)行統(tǒng)計分析。詳見圖1~9。
2.1 患者的基本臨床信息 共92例患者納入此次研究,男 51例,女 41例,平均年齡(54.4±10.4)歲,平均病程(6.9±5.3)年; 病程<10年70例,平均年齡(53.9±10.5)歲,病程≥10年22例患者,平均年齡(55.9±10.06)歲;病程<10年者平均年齡小于病程≥10年者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
92例患者當(dāng)中有43例聯(lián)合使用胰島素控制血糖, 49例患者僅使用1~3種口服降糖藥治療。DM病程<10年與病程≥10年兩組間患者之間的空腹血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿酸、尿微量白蛋白、尿肌酐、尿微量白蛋白/肌酐、高壓、低壓、膽固醇比較均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異, DM病程<10年者三酰甘油值明顯高于病程≥10年者(P=0.004)。見表1。
表1 入組患者基本臨床信息 M(P25,P75)
2.2 糖尿病相關(guān)臨床指標(biāo)的發(fā)病率 92例患者中,患有DR 28例,占 30.4%;患有高血壓37例,占40.2%;患有DN 25例,占27.2%;患有高脂血癥56例,占60.9%;患有DPN 20例,占21.7%;患有PVD 51例,占55.4%。
將各類并發(fā)癥按照<10年與≥10年患病率進(jìn)行比較,病程≥10年患者中DR(P=0.004)、DN(P=0.05)、DPN(P=0.038)、高血壓(P=0.018)的患病率明顯高于DM病程<10年者(表2)。從累積發(fā)病率趨勢圖可見,隨著DM病程的增加,高脂血癥和PVD的累積發(fā)病率基本呈現(xiàn)線性增長;而在DM≥10年的患者中,DR、DN、DPN,高血壓的累積發(fā)病率增長速率明顯高于DM<10年的患者(圖10)。
圖10 不同病程糖尿病相關(guān)臨床指標(biāo)累積發(fā)病率的變化
表2 糖尿病相關(guān)臨床指標(biāo)患病率 %
2.3 RNFL、RGCL、RGCC厚度變化 92例患者的中位RNFL、RGCL、RGCC厚度分別為28.94 μm、43.25 μm、107.72 μm;病程<10年患者的中位RNFL、RGCL、RGCC厚度分別為28.56 μm、43.34 μm、106.84 μm;病程≥10年患者的中位RNFL、RGCL、RGCC厚度分別為29.62 μm、42.66 μm、109.50 μm。病程<10年與病程≥10年兩組間患者的RNFL、RGCL、RGCC厚度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。
表3 RNFL、RGCL及RGCC厚度概況 M(P25,P75)μm
2.4 空腹血糖、糖化血紅蛋白與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關(guān)性 對于DM病程<10年及病程≥10年的患者,視網(wǎng)膜RGCL、RNFL、RGCC厚度與空腹血糖、糖化血紅蛋白均無明顯相關(guān)性。見表4。
表4 血糖、糖化血紅蛋白與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關(guān)性變化
2.5 腎功能與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關(guān)性 病程<10年的DM患者中,伴隨DN患者的RNFL厚度出現(xiàn)明顯的增加(圖11-A)(29.27 μmvs36.52 μm,P=0.003),病程>10年患者中也有增加,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖11-B)(27.94 μmvs31.01 μm,P=0.066)。病程<10年的DM患者中,RNFL、RGCC厚度與尿微量白蛋白呈較明顯的正相關(guān)(r=0.416,P=0.001;r=0.285,P=0.018),RNFL厚度與尿微量白蛋白肌酐比值呈較明顯的正相關(guān)(r=0.323,P=0.006);但是RNFL、RGCL、RGCC厚度與血肌酐、血尿酸均無明顯相關(guān)性(表5);DM病程≥10年,RNFL、RGCL、RGCC厚度與尿微量白白蛋白、尿肌酐、尿微量白蛋白尿肌酐比值、血肌酐、血尿酸均無明顯相關(guān)性。見表5。
表5 腎功能與RGCL、RNFL、RGCC的相關(guān)性變化
2.6 血壓與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關(guān)性 病程<10年者,RGCL、RGCC與血壓(高壓)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.352,P=0.003;r=-0.328,P=0.006),RNFL、RGCL、RGCC與血壓(低壓)均無明顯相關(guān)性(P>0.05);病程≥10年者,RNFL、RGCL、RGCC與血壓(高壓)呈較明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.567,P=0.006;r=-0.580,P=0.005;r=-0.590,P=0.004),RGCL、RGCC與血壓(低壓)同樣呈負(fù)相關(guān)(r=-0.530,P=0.011;r=-0.482,P=0.023)。見表6。
表6 血壓與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關(guān)性變化
2.7 血脂與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關(guān)性 DM病程<10年患者中,RNFL、RGCL、RGCC與三酰甘油、膽固醇均無明顯相關(guān)性;在病程≥10年中,RNFL、RGCL、RGCC與三酰甘油呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.439,P=0.036;r=-0.635,P=0.001)、(r=-0.610,P=0.002),而與膽固醇則均無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表7。
表7 血脂與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關(guān)性變化
2.8 DPN、PVD與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關(guān)性 無論在病程<10年還是病程≥10年的患者中,DPN與RGCL、RNFL、RGCC厚度均無明顯相關(guān)性,PVD與RGCL、RNFL、RGCC厚度均無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表8。
表8 DPN、PVD與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關(guān)性變化
本研究主要關(guān)注DM患者各類全身基礎(chǔ)臨床指標(biāo)與視網(wǎng)膜病變早期黃斑區(qū)RNFL、RGCL、RGCC厚度的相關(guān)性。我們發(fā)現(xiàn)DM病程10年為一個重要的轉(zhuǎn)折點,DM病程≥10年各類并發(fā)癥及相關(guān)臨床指標(biāo)(DRP=0.004、DNP=0.05、DPNP=0.038、高血壓P=0.018)發(fā)病率明顯高于病程<10年者,故而我們按照病程<10年以及≥10年兩組來比較各類并發(fā)癥與視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度的相關(guān)性。
空腹血糖、糖化血紅蛋白對于DR的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要,高血糖會加重視網(wǎng)膜缺血、缺氧,加重視網(wǎng)膜出血、滲出[16],但本研究結(jié)果顯示兩組間空腹血糖、糖化血紅蛋白值均未發(fā)現(xiàn)與視網(wǎng)膜RNFL、RGCL、RGCC厚度的明顯關(guān)聯(lián),提示DM患者雖然可能存在視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變,但血糖本身并非導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變的直接因素??紤]血糖、糖化血紅蛋白可能更多的是直接作用于視網(wǎng)膜微血管,而并不是視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞。
DN與DR同屬于視網(wǎng)膜微血管病變,且兩者的發(fā)生、發(fā)展、病理機制有很多的相似性及相關(guān)性[16-17],本研究顯示在DM病程<10年的患者中,DN早期診斷的關(guān)鍵指標(biāo)尿微量白蛋白、尿微量白蛋白尿肌酐比值升高的患者, RNFL厚度同樣呈現(xiàn)增厚的趨勢,而糖尿病病程≥10年者,尿微量白蛋白、尿微量白蛋白尿肌酐比值則與視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度無明顯相關(guān)性??紤]尿微量白蛋白、尿微量白蛋白尿肌酐比值為糖尿病腎病早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)的重要指標(biāo),提示早期腎功能受損時可能存在急性期細(xì)胞滲透壓發(fā)生改變,從而可能導(dǎo)致RNFL、RGCC厚度增加,而隨著病程增長,病理因素的影響更為復(fù)雜,故而尿微量白蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值、血肌酐、血尿酸與神經(jīng)厚度無明顯相關(guān)性。
本研究數(shù)據(jù)顯示病程<10年者,血壓(高壓)升高同時伴隨RGCL、RGCC層厚度變??;病程≥10年者,血壓(高壓)、血壓(低壓)升高會同時伴隨視網(wǎng)膜RNFL、RGCL、RGCC厚度的變薄。考慮可能因血壓升高加重糖尿病患者的末梢動脈血管變細(xì),導(dǎo)致供養(yǎng)量減少,網(wǎng)膜細(xì)胞萎縮,視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度變薄,病程<10年者與病程≥10年者兩組比較,后者血壓對視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度的影響更加顯著。此時,需要控制好血壓以延緩視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變。
高血脂會加重糖尿病患者視網(wǎng)膜缺血缺氧,加速DR的進(jìn)程,且有文章顯示DR與脂代謝異常有關(guān)[18],本研究數(shù)據(jù)顯示病程≥10年患者的三酰甘油低于DM病程<10年者(P=0.004),且病程≥10年者,高三酰甘油同時伴隨視網(wǎng)膜RNFL、RGCL、RGCC厚度變薄,考慮此時可能病程長,視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的整體耐受閾值降低,需要更低的三酰甘油指數(shù),才能延緩視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的退行性改變。本研究同時無論病程<10年還是病程≥10年者,膽固醇與糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度均無明顯相關(guān)性。
有臨床研究證明,DPN與DR存在明顯相關(guān)性[19-20],伴隨有PVD者DR的患病率升高[21],本研究同時顯示無論病程<10年還是病程≥10年,兩組患者的DPN、PVD均與視網(wǎng)膜RNFL、RGCL、RGCC厚度無明顯相關(guān)性(P>0.05),考慮本組研究對象為DR早期或者臨床前期,而DPN診斷我們參照的是臨床確診期,PVD為視網(wǎng)膜大血管病變,故而暫時未發(fā)現(xiàn)DPN、PVD與視網(wǎng)膜RNFL、RGCL、RGCC厚度有相關(guān)性。
綜上所述,在DM病程<10年或較短的患者,腎功能異?;颊吣蛭⒘康鞍缀吭黾涌赡軐?dǎo)致RNFL厚度出現(xiàn)一定的增加,因此需注意腎功能異常引起的低滲腫脹;在DM病程≥10年的長期患者,DM患者的RNFL、RGCL、RGCC厚度會隨著患者的血壓、三酰甘油的增加而出現(xiàn)明顯變薄,此時則需重點關(guān)注患者發(fā)生視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變??傊?,以DM為代表的慢性基礎(chǔ)性疾病的長期存在,病程、血壓、腎病、三酰甘油是導(dǎo)致患者視網(wǎng)膜RNFL、RGCL、RGCC厚度變薄的明顯促進(jìn)因素。