PAPP-A與子宮動(dòng)脈多普勒在早發(fā)型子癇前期和胎兒生長(zhǎng)受限預(yù)測(cè)中的價(jià)值

王艷麗, 楊亞培, 宋歡歡

鄭州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科(河南鄭州 450004)

子癇前期是妊娠期特有的疾病，是孕期以高血壓、蛋白尿?yàn)橹饕卣?，累及心、腦、肝、腎及胎盤(pán)等多臟器損害的一種疾病，嚴(yán)重威脅母嬰健康，尤其是早發(fā)型子癇前期(early onset pre-eclampsia，EOPE)發(fā)病早，孕周小，進(jìn)展快，并發(fā)癥多，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒患病及死亡的主要原因[1]。胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)是指胎兒體重小于同孕齡體重的第10百分位數(shù)，可導(dǎo)致胎兒窘迫、低出生體重兒、新生兒窒息等。因此，EOPE和FGR的預(yù)測(cè)顯得極為重要。目前臨床上缺乏有效的預(yù)測(cè)EOPE和FGR發(fā)生的指標(biāo)。有研究表明，早孕期低水平的妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)、β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)與子癇前期或FGR有一定關(guān)系[2]。目前對(duì)EOPE的認(rèn)識(shí)傾向于將它看作是一種胎盤(pán)源性疾病[3-4]，子宮動(dòng)脈多普勒流速指標(biāo)間接地體現(xiàn)了胎盤(pán)循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的變化，其中搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)也與不良妊娠結(jié)局相關(guān)。眾多研究中，PAPP-A、β-hCG、子宮動(dòng)脈PI水平對(duì)妊娠并發(fā)癥的預(yù)測(cè)價(jià)值仍存在爭(zhēng)議[5-7]。本研究分析聯(lián)合篩查早孕期母血PAPP-A、β-hCG水平與中孕期子宮動(dòng)脈PI與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性，并探討其在預(yù)測(cè)EOPE和FGR中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年12月于本院產(chǎn)科門(mén)診正規(guī)產(chǎn)檢的單胎妊娠孕婦736例作系統(tǒng)研究，所有孕婦自然受孕，既往無(wú)高血壓、心臟病、糖尿病、腎病等內(nèi)外科合并癥，均在孕11～13+6周進(jìn)行早期唐氏綜合征篩查、孕22～24周進(jìn)行子宮動(dòng)脈多普勒檢測(cè)。對(duì)參與研究的孕婦進(jìn)行隨訪，其中76例發(fā)生EOPE，48例發(fā)生FGR，419例為正常妊娠(normal pregnancy，NP)。172例發(fā)生其他妊娠并發(fā)癥和21例發(fā)生胎兒畸形的病例予以排除。三組孕婦的年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、采血孕周、超聲檢查孕周相比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。早發(fā)型子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)參考謝幸等主編第九版《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]。

表1 患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 PAPP-A、β-hCG檢測(cè) 收集兩組孕婦孕11～13+6周早期唐氏綜合征篩查病歷資料中的PAPP-A及β-hCG值。檢測(cè)儀器為芬蘭DELFIA EXPRESS PerkinElmer 全自動(dòng)時(shí)間分辨熒光免疫分析儀，試劑為儀器原裝配套試劑盒。

1.2.2 子宮動(dòng)脈PI檢測(cè) 所有孕婦在孕22～24 周常規(guī)行胎兒大排畸篩查，同時(shí)行子宮動(dòng)脈PI測(cè)定。采用飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀，腹部探頭，探頭頻率3.0～5.0 MHz。每例孕婦接受檢查前至少安靜休息5 min，適度充盈膀胱，取仰臥位，彩色多普勒在子宮頸體兩側(cè)顯示子宮動(dòng)脈，在距離髂內(nèi)動(dòng)脈1 cm處分別檢測(cè)雙側(cè)子宮動(dòng)脈，分析子宮動(dòng)脈頻譜，記錄雙側(cè)子宮動(dòng)脈PI值，取兩側(cè)平均值為最后測(cè)量值。超聲檢測(cè)由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)人員進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 早孕期血清中PAPP-A、β-hCG MoM值的比較 對(duì)三組孕婦血清PAPP-A、β-hCG水平檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與NP組相比，EOPE組、FGR組血清中PAPP-A MoM水平明顯下降(P<0.001)。然而，β-hCG MoM值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 中孕期子宮動(dòng)脈PI的比較 對(duì)三組孕婦子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)PI檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與NP組相比，EOPE組、FGR組子宮動(dòng)脈的PI值明顯升高(P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 PAPP-A、β-hCG及子宮動(dòng)脈PI比較(MoM)

2.3 不同預(yù)測(cè)指標(biāo)的ROC曲線下面積的比較 PAPP-A MoM預(yù)測(cè)EOPE和FGR的AUC分別為0.65 和0.59，在設(shè)定5%假陽(yáng)性率的條件下敏感度為28%和23%；子宮動(dòng)脈PI預(yù)測(cè)ESOP和FGR的AUC分別為0.78和0.74，敏感度為55%和57%。PAPP-A、PI聯(lián)合預(yù)測(cè)ESOP和FGR的AUC分別為0.89和0.80，敏感度為75%和67%。見(jiàn)表3。

表3 PAPP-A、子宮動(dòng)脈PI單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)結(jié)果比較

3 討論

EOPE和FGR是產(chǎn)科常見(jiàn)的并發(fā)癥，其圍產(chǎn)期死亡及母親并發(fā)癥的概率較高，嚴(yán)重影響母兒的預(yù)后。EOPE和FGR的診斷主要依賴于發(fā)病孕周、臨床表現(xiàn)、超聲及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來(lái)進(jìn)行聯(lián)合診斷，然而這些診斷方法并不能提供早期的預(yù)測(cè)，我們的目的是對(duì)疾病進(jìn)行早期預(yù)測(cè)、診斷，以盡早實(shí)施干預(yù)，從根本上降低發(fā)病率，改善妊娠結(jié)局。目前預(yù)測(cè)EOPE和FGR的研究主要圍繞其發(fā)病機(jī)制展開(kāi)，二者共同的病理生理基礎(chǔ)是胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞入侵不足及子宮螺旋動(dòng)脈重塑障礙，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤(pán)的循環(huán)障礙和功能缺陷，致胎盤(pán)缺血缺氧，釋放多種胎盤(pán)因子，最終引發(fā)各種不同的臨床表現(xiàn)[9-10]。在患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前便可以出現(xiàn)胎盤(pán)血管形成不良和胎盤(pán)循環(huán)因子分泌紊亂，故通過(guò)檢測(cè)超聲血流和母體外周血清學(xué)標(biāo)志物的改變有利于預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生與發(fā)展，為疾病的早期干預(yù)提供線索。

臨床上，PAPP-A、β-hCG主要是用于早期唐氏綜合征篩查的指標(biāo)。有研究認(rèn)為，早期PAPP-A、β-hCG指標(biāo)異常與不良妊娠結(jié)局如子癇前期的發(fā)生相關(guān)，但亦有些相反報(bào)道。PAPP-A 是由胎盤(pán)及蛻膜組織產(chǎn)生的具有胰島素樣生長(zhǎng)因子作用的金屬蛋白酶，它可以增加胰島素樣生長(zhǎng)因子的利用度，進(jìn)而調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層入侵，調(diào)節(jié)胎盤(pán)組織中葡萄糖和氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)[11]。Allen等[12]發(fā)現(xiàn)PAPP-A與子癇前期的發(fā)生無(wú)關(guān)。而有學(xué)者[13-15]的研究表明低水平的PAPP-A與子癇前期發(fā)生有明顯相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，與NP組相比，EOPE和FGR患者孕11～13+6周血PAPP-A水平亦是顯著降低的，分析原因可能與患者滋養(yǎng)細(xì)胞功能異常、胎盤(pán)淺著床有關(guān)，由于胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)在滋養(yǎng)細(xì)胞入侵過(guò)程中起重要作用，而PAPP-A作為胰島素樣生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)因子參與了該疾病的病理生理過(guò)程。β-hCG對(duì)妊娠期高血壓疾病預(yù)測(cè)的意義同樣存在爭(zhēng)議，β-hCG是由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成分泌的糖蛋白激素,可通過(guò)絨毛膜的間隙進(jìn)入母體。有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血β-hCG水平是明顯升高的。本研究結(jié)果顯示，與NP組相比，EOPE組和FGR組患者孕11～13+6周血β-hCG水平無(wú)明顯差異，該結(jié)果與其他的研究[13,18]相似，說(shuō)明 β-hCG 作為預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局的指標(biāo)證據(jù)不足。

子宮動(dòng)脈血流反映的是子宮胎盤(pán)循環(huán)阻抗，彩色多普勒超聲測(cè)量子宮動(dòng)脈血流是一種無(wú)創(chuàng)傷性的檢測(cè)方法，運(yùn)用此項(xiàng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)子宮胎盤(pán)血流動(dòng)力學(xué)改變可能是EOPE和FGR較好的預(yù)測(cè)手段。在滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)螺旋動(dòng)脈基本完成之前子宮-胎盤(pán)血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)變動(dòng)較大，在孕22周之前以子宮動(dòng)脈血流來(lái)預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局的假陽(yáng)性率很高。PI是評(píng)價(jià)子宮動(dòng)脈血流的客觀指標(biāo)。Adekanmi等[19]的研究表明子宮動(dòng)脈PI 與子癇前期有明顯相關(guān)性，單項(xiàng)預(yù)測(cè)子癇前期的準(zhǔn)備性達(dá)86%，高危妊娠中PI每增加1單位子癇前期的發(fā)病率增加37.37倍。Verma等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，在22～24周子宮動(dòng)脈多普勒超聲可預(yù)測(cè)如子癇前期、FGR、小于胎齡兒等妊娠不良結(jié)局，對(duì)子癇前期有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其是高水平的PI是EOPE和FGR發(fā)生的最大風(fēng)險(xiǎn)。2018年，一項(xiàng)包含697例單胎妊娠的研究，觀察了妊娠20～23周PI對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值，研究發(fā)現(xiàn)與晚發(fā)型子癇前期(late onset pre-eclampsia，LOPE)相比，PI是EOPE的一個(gè)明顯危險(xiǎn)因素[21]。García 等[22]研究亦證實(shí)PI對(duì)EOPE比對(duì)LOPE有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。提示多普勒超聲對(duì)于EOPE預(yù)測(cè)價(jià)值更高，分析原因可能是因?yàn)镋OPE是非彈性血管系統(tǒng)，子宮動(dòng)脈血流不能隨著妊娠血管生成做出改變，而LOPE很可能與腎源性有關(guān)[23]。本研究表明EOPE、FGR組孕22～24周時(shí)子宮動(dòng)脈血流PI較NP組明顯升高，進(jìn)一步證實(shí)EOPE、FGR患者妊娠中期存在子宮動(dòng)脈血供不足，影響母體胎盤(pán)胎兒之間的血液循環(huán)。

目前臨床上尚缺乏診斷EOPE、FGR的特異性指標(biāo)，EOPE、FGR病因的復(fù)雜性決定了任何單一預(yù)測(cè)指標(biāo)的局限性，截至日前為止，尚無(wú)有效的單一檢查能夠有效地預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，PAPP-A、PI聯(lián)合預(yù)測(cè)EOPE和FGR的ROC-AUC分別為0.89和0.80，敏感度為75%和67%，均高于單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)，說(shuō)明PAPP-A、PI聯(lián)合檢測(cè)能夠提高預(yù)測(cè)效能。本研究運(yùn)用孕11～13+6周母體外周血中PAPP-A水平測(cè)定、孕22～24 周子宮動(dòng)脈PI聯(lián)合篩查，與已知孕早期唐氏綜合征篩查、孕中期胎兒大排畸檢查同時(shí)進(jìn)行，方法簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、易行，有望提高對(duì)EOPE、FGR的預(yù)測(cè)價(jià)值。