利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病療效及對(duì)血清磷脂酶A2受體抗體表達(dá)的影響

戶(hù)慶峰, 王軍濤, 王學(xué)珍

商丘市第一人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科(河南商丘 476100)

膜性腎病目前已經(jīng)成為一種較為高發(fā)的成人腎病綜合征。受限于目前醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展的水平，目前僅認(rèn)為該種病變?yōu)橛捎谌梭w的腎小球毛細(xì)血管中免疫復(fù)合物沉積過(guò)度導(dǎo)致出現(xiàn)的腎病綜合征[1-2]。罹患該種疾病的患者主要以蛋白尿、水腫、低蛋白血癥、血脂異常等為主要的特征，而患者也通常表現(xiàn)為下肢的水腫，血壓異常增高，腎功能損傷以及腹腔內(nèi)的大量積液等[3-4]。繼發(fā)性膜性腎病所指的是具有明確誘因的膜性腎病，該種類(lèi)型在臨床工作中所占據(jù)的比例不是太高，而且在治療上也可以針對(duì)病因進(jìn)行治療，在處置方面較為容易。而特發(fā)性膜性腎病則屬于無(wú)法明確病因的病癥，在治療策略上主要以對(duì)癥治療和維持治療為主要策略，而且該種類(lèi)型還占據(jù)膜性腎病的較大構(gòu)成比，其處理難度較大[5-6]。目前的研究結(jié)果認(rèn)為特發(fā)性膜性腎病屬于人體的自身免疫性疾病，屬于成人腎病綜合征的高發(fā)病理類(lèi)型，如果沒(méi)有及時(shí)地給予干預(yù)和治療，對(duì)患者的生命安全形成巨大的威脅[7]。而針對(duì)特發(fā)性膜性腎病的研究一直就是醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。目前對(duì)于特發(fā)性膜性腎病的治療藥物選擇主要以激素類(lèi)藥物、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物等為主[8]，但是對(duì)于多種藥物聯(lián)合使用的情況下，是否具有治療效果明顯提升的結(jié)局，相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道較少。腎組織之中存在M型磷脂酶A2受體(PLA2R)，PLA2R有可能是造成特發(fā)性膜性腎病患者發(fā)病的致敏抗原。隨著近些年國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于該類(lèi)疾病的研究不斷深入，PLA2R抗體的重要性逐漸得到了普遍的認(rèn)可，而PLA2R抗體也逐漸用于特發(fā)性膜性腎病的鑒別診斷與病情變化監(jiān)測(cè)，被認(rèn)為是該種疾病的特異性標(biāo)記物[9-10]。有鑒于此，本研究選擇特發(fā)性膜性腎病的患者106例作為研究對(duì)象，對(duì)利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療該疾病的效果及對(duì)血清PLA2R抗體表達(dá)的影響進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年1月我院內(nèi)分泌科治療的特發(fā)性膜性腎病患者106例作為研究對(duì)象，本研究已經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過(guò)腎活檢，標(biāo)本通過(guò)免疫病理，光鏡檢查等，診斷為特發(fā)性膜性腎病， PLA2R抗體陽(yáng)性；(2)本次為首次接受治療，以往未接受過(guò)免疫抑制劑，細(xì)胞毒性藥物治療；(3)依據(jù)醫(yī)院給出的方案進(jìn)行全程干預(yù)；(4)預(yù)期壽命>6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類(lèi)型的腎小球疾病，嚴(yán)重感染等；(2)長(zhǎng)期使用免疫抑制劑；(3)對(duì)研究中所使用藥物過(guò)敏；(4)數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法分析。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=53)和觀察組(n=53)。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般臨床資料的比較

1.2 治療方法 全部患者入院后按照要求進(jìn)行合理休息，控制每天的水與電解質(zhì)的攝入量，保證患者體重的穩(wěn)定性。對(duì)照組給予常規(guī)治療：環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026196，0.5 g/支)，利用靜脈沖擊治療方法，每次使用劑量為0.5～1.0 g，每月進(jìn)行1次治療。給予患者甲潑尼松(Pfizer ltalia Srl，注冊(cè)證號(hào)H20150245，4 mg/片)，初始劑量為每天0.8 mg/kg。使用2個(gè)月之后，根據(jù)患者的情況變化逐漸將劑量降低。在給予以上對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，配合對(duì)癥治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用利妥昔單抗[國(guó)藥準(zhǔn)字J20170005，瑞士 Roche Pharma (Schweiz) Ltd，50 mL∶500 mg]，每周進(jìn)行1次利妥昔單抗的靜脈滴注，劑量為375 mg/m2。兩組的治療時(shí)間均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療前后的尿液和血液生化指標(biāo) 包括24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、血尿酸、總膽固醇。其中涉及到血液樣品的，均抽取患者的晨起空腹外周靜脈血5～8 mL，高速離心(轉(zhuǎn)速3 500 r/min，半徑10 cm)處理后取得血清。使用BS-220全自動(dòng)生化儀以及配套試劑盒(南京貝登醫(yī)療股份有限公司)，利用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。

1.3.2 治療前后的細(xì)胞因子水平 包括血清PLA2R、血清25羥維生素D3[25(OH)D3)]，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)。測(cè)定方法同以上血清指標(biāo)。

1.3.3 治療效果 治療效果分完全緩解、部分緩解、無(wú)效、復(fù)發(fā)4個(gè)級(jí)別。完全緩解為患者的水腫消退，尿蛋白<0.3 g/24 h，血清白蛋白>30 g/L，腎功能恢復(fù)到正常。部分緩解為水腫消退，尿蛋白在0.3～3.5 g/24 h之間，或者24 h尿蛋白下降幅度高于50%，血清白蛋白>30 g/L，腎功能指標(biāo)穩(wěn)定。無(wú)效為水腫未明顯變化，血清蛋白<30 g/L，24 h尿蛋白降低幅度<25%或腎功能惡化。不滿(mǎn)足以上條件的為復(fù)發(fā)[11]。

1.3.4 治療前后的生活質(zhì)量 利用WHOQOL-BREF量表測(cè)評(píng)生活質(zhì)量，該量表從心理狀態(tài)，生理狀態(tài)，環(huán)境領(lǐng)域，社會(huì)關(guān)系4個(gè)維度測(cè)評(píng)，每個(gè)維度的評(píng)分均在0～100分之間，分?jǐn)?shù)越低表示生活質(zhì)量越差[12]。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察治療過(guò)程中的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后的尿液和血液生化指標(biāo)比較 經(jīng)過(guò)治療后，兩組的24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿酸、總膽固醇均降低，血清白蛋白均增高(P<0.05)。在治療后的組間對(duì)比中，觀察組的24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿酸、總膽固醇均低于對(duì)照組，血清白蛋白高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后的尿液和血液生化指標(biāo)比較

2.2 兩組治療前后細(xì)胞因子水平比較 經(jīng)過(guò)治療后，兩組的血清PLA2R和NGAL水平均降低，血清25(OH) D3水平均增高(P<0.05)。在治療后的組間對(duì)比中，觀察組的血清PLA2R和NGAL水平均低于對(duì)照組，血清25(OH) D3水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后的細(xì)胞因子水平比較

2.3 兩組治療效果比較 觀察組的治療效果優(yōu)于對(duì)照組(Z=2.034，P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組的治療效果比較 例(%)

2.4 兩組治療前后的生活質(zhì)量比較 經(jīng)過(guò)治療后，兩組患者的生活質(zhì)量評(píng)分均增加(P<0.05)。在治療后的組間對(duì)比中，觀察組的的生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后的生活質(zhì)量比較 分

2.5 兩組在治療過(guò)程中的不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組在治療過(guò)程中的不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討論

在多種腎病綜合征之中，膜性腎病屬于較為高發(fā)的一種病理類(lèi)型，罹患膜性腎病的患者大多表現(xiàn)為尿蛋白量的顯著增高。由于該種疾病的發(fā)病率以及致死率在近些年呈現(xiàn)出逐漸增高的可怕趨勢(shì)，因此若干人力物力也被投入進(jìn)來(lái)，探討膜性腎病的病因以及治療策略。目前認(rèn)為若干種因素均可以成為膜性腎病的危險(xiǎn)因素，在諸多影響因素的共同作用下，患者的腎小球?yàn)V過(guò)率明顯增加而血清白蛋白的濃度顯著降低[13-14]?，F(xiàn)有研究的結(jié)果認(rèn)為膜性腎病的發(fā)病機(jī)制主要是因?yàn)榛颊叩纳眢w出現(xiàn)了免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，致使腎小球?yàn)V過(guò)膜出現(xiàn)損傷，蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加，患者經(jīng)常出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)和嚴(yán)重的水腫等[15-17]。而本研究中所關(guān)注的特發(fā)性膜性腎病治療難度更大。當(dāng)下針對(duì)該疾病的治療只能以對(duì)癥治療和維持治療為主要原則，而在治療的過(guò)程中，也會(huì)因?yàn)槿舾煞N影響因素導(dǎo)致治療效果不是十分理想。

目前我國(guó)專(zhuān)家主張?jiān)谥委熖匕l(fā)性膜性腎病主要使用糖皮質(zhì)激素同免疫抑制劑聯(lián)合的策略，同時(shí)根據(jù)患者的個(gè)體情況給予控制血壓與抗凝血的對(duì)癥治療[18]。本研究中即采用了環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼松的方案。環(huán)磷酰胺是典型的免疫抑制劑。對(duì)于人體的正常的遺傳物質(zhì)造成影響，但是不會(huì)對(duì)細(xì)胞的增殖過(guò)程形成影響，而且可以抑制機(jī)體的免疫功能。該種藥物可以損傷敏感度較高的小淋巴細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)于細(xì)胞介導(dǎo)的抑制功效[19]。而甲潑尼松屬于糖皮質(zhì)激素，對(duì)藥酶系統(tǒng)發(fā)揮出誘導(dǎo)功效，甲潑尼松具有抗過(guò)敏，抗炎癥反應(yīng)的功效，而且還能夠阻止患者的結(jié)締組織增生，防止有毒物質(zhì)的生成和釋放。同時(shí)甲潑尼松的使用可以加速蛋白質(zhì)的分解過(guò)程，降低人體內(nèi)葡萄糖的消耗，促進(jìn)胃液的分泌，提升食欲[20]。本研究中環(huán)磷酰胺和甲潑尼松的聯(lián)合使用，可以提升患者細(xì)胞毒代謝物的量，同時(shí)可以充分實(shí)現(xiàn)烷化功能，降低尿蛋白的定量，緩解病情，有助于改善腎功能。

觀察組中所使用的利妥昔單抗是利用基因工程技術(shù)合成的CD20的人/鼠嵌合型單克隆抗體。利妥昔單抗是針對(duì)CD20的單克隆抗體，能夠與B細(xì)胞表面的CD20高度特異性結(jié)合，通過(guò)抗體或者抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用，抗增殖效應(yīng)或者誘導(dǎo)凋亡等，清除人體內(nèi)的CD20表達(dá)陽(yáng)性的B細(xì)胞，抑制致病抗體的合成。而且利妥昔單抗在針對(duì)自身免疫性疾病的治療過(guò)程中，除了可以清除B細(xì)胞之外，還能夠阻斷B細(xì)胞與T細(xì)胞的相互作用，消耗CD20弱陽(yáng)性的T細(xì)胞，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的功能與穩(wěn)態(tài)，明顯降低CD4陽(yáng)性T細(xì)胞的數(shù)量，恢復(fù)T細(xì)胞的比例以及功能[21-23]。

本研究的結(jié)果可見(jiàn)，在經(jīng)過(guò)為期6個(gè)月的治療之后，兩組患者的尿蛋白、血肌酐等多種生理指標(biāo)均出現(xiàn)明顯的改善，但是觀察組患者改善的幅度要大于對(duì)照組患者(P<0.05)。需要肯定的是，常規(guī)的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療策略具有確定的治療效果，若干患者也從該種治療方法中獲益。但是在該種治療策略的基礎(chǔ)上，再加用利妥昔單抗，則可以進(jìn)一步地提升療效?？紤]這可能與多種藥物在人體內(nèi)的作用靶點(diǎn)不一致，在多種藥物的聯(lián)合作用下，針對(duì)特發(fā)性膜性腎病的多個(gè)病因進(jìn)行干預(yù)，產(chǎn)生了治療效果的加和作用。本研究中還選擇了細(xì)胞因子進(jìn)行治療效果的對(duì)比，在罹患膜性腎病的患者人群中，普遍缺乏維生素D成為常態(tài)，因此25(OH)D3的水平也可以作為衡量膜性腎病患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。腎臟在發(fā)育過(guò)程中，NGAL誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，同時(shí)該因子還具有鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的功能，通過(guò)該種方法促使腎上皮細(xì)胞的成熟。在缺血性再灌注腎損傷之后或者腎臟缺血也會(huì)導(dǎo)致NGAL的分泌量增加。本研究結(jié)果中，3種細(xì)胞因子的變化情況與生理指標(biāo)較為一致，均是兩組均出現(xiàn)改善，但觀察組的改善幅度更大(P<0.05)。這也提示了利妥昔單抗的加用，對(duì)于患者的療效提升、腎功能保護(hù)具有積極的意義。在生活質(zhì)量的對(duì)比中，可以看出其變化基本類(lèi)似于生理指標(biāo)的變化，因?yàn)樯钯|(zhì)量主要決定于患者的疾病改善程度。而在兩組的不良反應(yīng)中可見(jiàn)，各項(xiàng)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩種治療策略在安全性方面是基本等效的，說(shuō)明在遵守規(guī)定劑量的前提下，利妥昔單抗不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。需要說(shuō)明的是，利妥昔單抗的治療方法并不需要長(zhǎng)時(shí)間的使用，所以在治療過(guò)程中更加便利，患者也更容易依從。一般而言，在使用2次利妥昔單抗后，就會(huì)出現(xiàn)比較明顯的療效提升，而花費(fèi)應(yīng)在2萬(wàn)左右，如果將利妥昔單抗換為他克莫司，則費(fèi)用可達(dá)到4萬(wàn)，且使用過(guò)程更加繁瑣。從該角度講，利妥昔單抗的性?xún)r(jià)比較高。

本研究也存在不足，由于受到各類(lèi)條件的限制，選擇樣本量方面尚非常有限，且沒(méi)有針對(duì)患者的遠(yuǎn)期治療效果進(jìn)行隨訪分析，希望在今后的研究中，可以進(jìn)行補(bǔ)足。

綜上所述，使用利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的患者，可以改善病理指標(biāo)，提升治療效果，安全性良好。