老年血管性癡呆患者血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP與認知功能的相關(guān)性

黃 妍，王 潔，張 軍，王寶軍

內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古包頭 014040

血管性癡呆是由腦血管疾病(CVD)引起的智力及認知功能障礙綜合征，病程呈波動性或者階梯樣加重，準確評估患者病情具有重要的臨床指導意義[1]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種絲氨酸酯酶，主要由淋巴細胞和巨噬細胞分泌，可促進蛋白酶釋放，促使斑塊纖維帽的膠原基質(zhì)降解[2]。S100β鈣結(jié)合蛋白(S100β)是一種由星形膠質(zhì)細胞分泌的廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的中樞神經(jīng)特異性蛋白，能夠調(diào)節(jié)正常神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、細胞內(nèi)信息傳導、能量代謝、神經(jīng)遞質(zhì)分泌等[3]。神經(jīng)絲蛋白(AD7C-NTP)表達于神經(jīng)元胞體中，能夠調(diào)控神經(jīng)細胞分化、DNA合成，并與神經(jīng)元骨架蛋白轉(zhuǎn)運或功能受損、神經(jīng)元和突觸丟失等有關(guān)[4]。既往研究顯示，Lp-PLA2、S100β、AD7C-NTP水平與血管性癡呆有關(guān)[5-7]，但關(guān)于這3項指標在血管性癡呆患者中的認知功能評估研究較少。本研究分析了老年血管性癡呆患者血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平與認知功能的相關(guān)性，希望為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年6月至2020年6月本院收治的103例血管性癡呆患者為病例組，同期本院103例體檢健康者為對照組。病例組中男62例，女41例；年齡60～82歲，平均(68.12±6.33)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)為(22.71±2.30)kg/m2；有吸煙史57例，有飲酒史41例，有血管性癡呆家族史26例，合并高血壓62例，合并高血脂43例，合并高血糖36例；根據(jù)簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分判定認知功能障礙程度[8]，其中輕度(MMSE 評分為21～26分)36例，中度(MMSE評分為10～<21分)39例，重度(MMSE評分為0～<10分)28例。對照組中男57例，女46例；年齡60～80歲，平均(69.70±5.96)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)為(22.82±2.65)kg/m2；有吸煙史60例，有飲酒史38例，有血管性癡呆家族史24例。兩組研究對象年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準后進行，所有研究對象均自愿簽訂知情同意書。

1.2納入及排除標準 納入標準：(1)血管性癡呆參照《2018中國癡呆與認知障礙診治指南(三):癡呆的認知和功能評估》中相關(guān)標準確診[9]；(2)無顱腦手術(shù)史；(3)病歷資料完整；(4)無血液系統(tǒng)疾??；(5)無自身免疫性疾??；(6)病程持續(xù)時間>6個月，年齡60～82歲。排除標準：(1)神經(jīng)系統(tǒng)疾病導致的癡呆；(2)合并內(nèi)分泌代謝性疾病；(3)心、肝、腎、肺等重要臟器功能異常；(4)合并惡性腫瘤；(5)有嚴重復合傷。

1.3方法 所有研究對象于清晨采集空腹肘靜脈血5 mL和中段尿液20 mL，采用XL-100K超速離心機(上海民儀電子有限公司)，3 000 r/min離心15 min，分離上清液，于—80 ℃條件下保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平，檢測過程中所用到的Bio-Tek ELX800酶標儀由上海坤科儀器設(shè)備有限公司提供，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平比較 病例組血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平比較

2.2不同認知功能障礙程度患者血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平比較 中度認知功能障礙患者血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平高于輕度認知功能障礙患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；重度認知功能障礙患者血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平高于中度認知功能障礙患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3相關(guān)分析 血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平與血管性癡呆患者認知功能障礙程度均呈正相關(guān)(r=0.429、0.442、0.483，P<0.001)。

2.43項指標對血管性癡呆患者重度認知功能障礙的預測價值 Lp-PLA2與S100β檢測的ROC曲線下面積(AUC)比較，差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.332，P=0.725)；Lp-PLA2與AD7C-NTP檢測的AUC比較，差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.198，P=0.891)；S100β與 AD7C-NTP檢測的AUC比較，差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.357，P=0.706)。3項指標聯(lián)合檢測分別與Lp-PLA2、S100β、AD7C-NTP單項檢測的AUC比較，差異均有統(tǒng)計學意義(Z=3.251，P=0.011；Z=3.425，P=0.006；Z=3.145，P=0.018)。見表3、圖1。

表2 不同認知功能障礙程度患者血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平比較

表3 3項指標對血管性癡呆患者重度認知功能障礙的預測價值

圖1 3項指標預測血管性癡呆患者重度認知功能障礙的ROC曲線

3 討 論

血管性癡呆約占癡呆的15%，在我國的發(fā)病率為1.1%～3.0%，好發(fā)于老年人群，隨著人們生活水平的提高及壽命的延長，其發(fā)病率呈升高趨勢[10]。該病伴認知功能障礙，重癥者可致死，目前無徹底治愈方法，因此，準確評估其病情，并采取行之有效的干預措施，有助于改善患者預后。

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族的重要成員之一，相對分子質(zhì)量為45.4×103，其活性成分包括組氨酸、絲氨酸、天冬氨酸等，能使氧化磷脂水解，促進腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)等炎癥因子釋放。有研究結(jié)果顯示，動脈硬化性腦梗死患者血漿中的Lp-PLA2水平呈升高趨勢，而且其水平隨腦梗死體積增大而升高，該研究通過Cox比例風險模型分析得出，Lp-PLA2水平可增加阿爾茨海默病患者認知功能障礙風險[11]。本研究結(jié)果顯示，病例組血清Lp-PLA2水平明顯高于對照組，這與侯辰等[12]的研究結(jié)果一致，提示Lp-PLA2在老年血管性癡呆患者中升高。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)血清Lp-PLA2水平隨著患者認知功能障礙程度的增加而升高，且血清Lp-PLA2水平與患者認知功能障礙程度呈正相關(guān)。

S100β是一種EF臂型鈣結(jié)合蛋白，相對分子質(zhì)量較小，廣泛分布于不同組織中，在腦組織中尤其豐富。正常情況下S100β發(fā)揮多種重要的生理功能，如維持鈣穩(wěn)態(tài)，調(diào)控腦生長發(fā)育，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)分泌等，但S100β水平過高則具有神經(jīng)毒性作用，可刺激白細胞介素1β(IL-1β)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥因子的表達，進而參與神經(jīng)退化。臨床資料顯示，S100β水平檢測對判定神經(jīng)病灶大小有幫助，是反映中樞神經(jīng)受損的生化標志物之一[13]。有研究指出，血清S100β表達水平與顱腦損傷后認知功能障礙呈正相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，S100β在老年血管性癡呆患者中呈高表達，其水平與患者認知功能障礙程度呈正相關(guān)，進一步提示血清S100β水平檢測有助于評估血管性癡呆患者病情，指導臨床管理。

AD7C-NTP是一種能夠調(diào)控神經(jīng)細胞分化的神經(jīng)絲蛋白，由375個氨基酸組成，富含Ser(11.7%)殘基和Pro(8.8%)殘基，與神經(jīng)變性病關(guān)系密切。有研究結(jié)果顯示，AD7C-NTP在阿爾茨海默病患者尿液中表達水平比健康者高，尿液AD7C-NTP診斷阿爾茨海默病的靈敏度高達94%，特異度為83%[15]。另有研究結(jié)果顯示，尿液AD7C-NTP在血管性癡呆患者中呈高表達，其表達水平與頭顱核磁共振成像(MRI)中海馬萎縮程度呈正相關(guān)，與核磁共振波譜(NMR)中N-乙酰天門冬氨酸(NAA)峰值水平呈負相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，AD7C-NTP在老年血管性癡呆患者中呈高表達，其表達水平與患者認知功能障礙程度呈正相關(guān)，這與既往報道結(jié)論一致[16]。

本研究進一步進行ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平聯(lián)合預測血管性癡呆患者重度認知功能障礙的AUC為0.911，靈敏度為79.6%，特異度為95.1%，最佳截斷值依次為41.34 μg/L、0.58 μg/L、3.26 ng/mL，即血管性癡呆患者入院時血清Lp-PLA2>41.34 μg/L、血清S100β>0.58 μg/L、尿液AD7C-NTP>3.26 ng/mL，可提示其認知功能障礙較嚴重。這其中可能的解釋是：(1)當腦組織發(fā)生缺血或缺氧病變后，導致機體出現(xiàn)微炎癥狀態(tài)， Lp-PLA2可水解氧化型低密度脂蛋白(LDL)，促使溶血磷脂酰膽堿(Lyso-PC)、氧化型游離脂肪酸(Ox-FFA)等促炎介質(zhì)產(chǎn)生，刺激單核-巨噬細胞轉(zhuǎn)變成泡沫細胞，泡沫細胞凋亡后大量聚集，形成動脈粥樣硬化斑塊，導致腦血管事件發(fā)生，從而增加血管性癡呆及認知功能障礙風險。(2)S100β與中樞神經(jīng)再生和修復有關(guān)，腦組織受損后S100β可進入腦脊液和血液中。血管性癡呆患者因存在神經(jīng)元損傷，使神經(jīng)膠質(zhì)細胞分泌過多的S100β，導致血清S100β水平升高。(3)血管性癡呆患者AD7C-NTP水平增加可能與其介導的神經(jīng)退行性變化中的細胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平在老年血管性癡呆患者中升高，與患者認知功能障礙程度呈正相關(guān)，三者聯(lián)合檢測有助于評估患者病情，制訂合理的干預方案。