碳酸鑭聯(lián)合骨化三醇治療維持性血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的臨床觀察

梁 輝，王文兵

陜西省銅川市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，陜西銅川 727000

慢性腎衰竭患者由于經(jīng)常伴有不同程度鈣磷代謝紊亂，易引起甲狀旁腺細(xì)胞增生，從而加速甲狀旁腺激素(iPTH)的分泌，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)。由于血液透析技術(shù)廣泛應(yīng)用，慢性腎衰竭患者生存周期明顯延長，SHPT發(fā)生率也隨之增高，相關(guān)資料表明，長期血液透析的患者90%以上會發(fā)生SHPT[1]，其近期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后均受到嚴(yán)重影響。鈣敏感受體激動劑雖然效果肯定，但會加重機(jī)體礦物質(zhì)代謝紊亂，易產(chǎn)生依賴性，需要長期服用；含鋁的磷結(jié)合劑是高效的降磷藥物，但長期使用具有鋁中毒的風(fēng)險(xiǎn)，易引發(fā)骨病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2]。骨化三醇作為一種活性維生素D類似物，是目前治療SHPT的常用藥物[3]，有報(bào)道表明，骨化三醇能明顯改善尿毒癥患者維生素D缺乏情況，降低血液透析患者心血管病死率，明顯改善其預(yù)后[4]；碳酸鑭是一種不含鈣鋁的新型磷結(jié)合劑，可有效降低機(jī)體內(nèi)磷水平，同時(shí)，吸收入血的鑭可通過膽汁排泄，避免其在體內(nèi)的堆積[5]。因此，本研究采用碳酸鑭聯(lián)合骨化三醇治療行血液透析的SHPT患者，并以單獨(dú)應(yīng)用骨化三醇為對照組，旨在探討其對SHPT的有效性及對血鈣、血磷、iPTH和生活質(zhì)量、不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2012年1月至2018年1月收治的100例血液透析繼發(fā)SHPT患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組50例，男29例，女21例；年齡40～75歲，平均(55.71±5.88)歲；透析時(shí)間3～12年，平均(6.11±2.87)年；慢性腎小球腎炎25例，糖尿病腎病12例，高血壓腎損傷9例，梗阻性腎病3例，多囊腎1例；臨床表現(xiàn)：骨關(guān)節(jié)疼痛38例，皮膚瘙癢30例，異位鈣化18例，不寧腿綜合征8例，病理性骨折或骨折畸形5例。對照組50例，男28例，女22例；年齡42～75歲，平均(56.33±6.23)歲；透析時(shí)間3～11年，平均(6.54±3.05)年；慢性腎小球腎炎26例，糖尿病腎病11例，高血壓腎損傷9例，梗阻性腎病2例，多囊腎2例；臨床表現(xiàn)：骨關(guān)節(jié)疼痛40例，皮膚瘙癢33例，異位鈣化20例，不寧腿綜合征9例，病理性骨折或骨折畸形4例。兩組患者性別、年齡、透析時(shí)間、原發(fā)病、臨床表現(xiàn)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 符合SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)檢查證實(shí)甲狀旁腺增生腫大；基礎(chǔ)疾病為慢性腎衰竭；血液透析時(shí)間超過1年并且規(guī)律透析；iPTH>600 pg/mL；伴有骨痛、肌無力、皮膚瘙癢等臨床癥狀，有異位鈣化表現(xiàn)；所有患者均對本研究知情并簽署同意書，本院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 甲狀旁腺腺瘤者；已行甲狀旁腺切除術(shù)患者；合并原發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)；骨代謝異常疾??；惡性腫瘤；頸部以外存在異位的甲狀旁腺；合并嚴(yán)重高血壓、心臟病、腦血管疾病；心、肺功能嚴(yán)重不全或障礙者；明顯胃腸道疾??；精神疾??；肝、腎等重要器官嚴(yán)重功能不全或障礙；對本研究藥物過敏或具有禁忌證的患者。

1.3方法 所有患者以每次4 h、3次/周的頻率行標(biāo)準(zhǔn)化血液透析治療，部分患者依據(jù)病情可每周加做血液透析濾過1次，均予以碳酸氫鈉鹽透析液治療，透析液鈣離子濃度為1.25 mmol/L。對照組患者在血液透析的基礎(chǔ)上予以骨化三醇膠丸(青島正大海爾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030491，0.25 μg)口服，每次0.25 μg，3次/周，服藥頻率不超過每2天1次，每周依據(jù)患者iPTH水平情況調(diào)整劑量。治療組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以碳酸鑭咀嚼片(英國 Shire Pharmaceutical Contracts Limited，H20120051，500 mg)口服，每次500 mg，2次/天，每周依據(jù)患者iPTH水平情況調(diào)整劑量。兩組患者療程均為3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1療效標(biāo)準(zhǔn) 治療結(jié)束后，對兩組患者進(jìn)行療效評價(jià)，顯效：iPTH水平下降幅度>75%；有效：iPTH水平下降幅度為25%～75%；無效：iPTH水平下降幅度<25%。治療總有效例數(shù)為顯效加有效例數(shù)，總有效率=總有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2臨床癥狀 比較兩組患者治療前后骨關(guān)節(jié)疼痛、肌無力、皮膚瘙癢、異位鈣化等臨床癥狀發(fā)生情況。

1.4.3生化指標(biāo) 兩組患者于治療前后清晨采集空腹外周靜脈血3～5 mL，以3 000 r/min離心10 min后收集血清，于-20 ℃低溫保存。常規(guī)檢測血鈣、血磷水平，以化學(xué)發(fā)光法檢測iPTH水平。

1.4.4量表評分 采用腎病相關(guān)生活質(zhì)量評定量表(KDTA)[6]評價(jià)兩組患者治療前后生活質(zhì)量變化，該量表從癥狀與不適、腎病負(fù)擔(dān)、疾病對生活的影響、認(rèn)知功能、工作狀況、社交質(zhì)量、性功能、患者滿意度、睡眠、鼓勵(lì)與支持及總體健康等方面對患者的生活質(zhì)量予以評估，分值越高，表明其生活質(zhì)量越良好。采用焦慮自評量表(SAS)和抑郁自評量表(SDS)[7]對患者負(fù)性情緒予以評估，SDS評分范圍0～100分，分值同抑郁程度呈正相關(guān)，SAS評分范圍0～100分，分值同焦慮程度呈正相關(guān)。

1.4.5不良反應(yīng) 比較兩組患者治療期間惡心嘔吐、乏力、肌肉疼痛、高鈣血癥等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 治療組患者治療有效率為92.00%，明顯高于對照組的74.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.741,P=0.017)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組患者臨床癥狀比較 兩組患者治療前臨床癥狀比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后骨關(guān)節(jié)疼痛、肌無力、皮膚瘙癢、異位鈣化等臨床癥狀均有明顯改善，并且治療組患者較對照組改善更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀比較(n)

2.3兩組患者生化指標(biāo)水平比較 兩組患者治療前血鈣、血磷及iPTH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后血鈣水平均明顯上升，血磷及iPTH水平均明顯下降，并且治療組患者血鈣水平明顯高于對照組，血磷及iPTH水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者生化指標(biāo)水平比較

2.4兩組患者各量表評分比較 兩組患者治療前KDTA、SAS及SDS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后KDTA評分均明顯上升，SAS及SDS評分均明顯下降，并且治療組患者KDTA評分明顯高于對照組，SAS及SDS評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者各量表評分比較分)

2.5不良反應(yīng) 治療過程中，治療組有2例出現(xiàn)惡心嘔吐，1例出現(xiàn)乏力，2例出現(xiàn)肌肉疼痛，1例出現(xiàn)一過性高鈣血癥，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.00%(6/50)；對照組有3例出現(xiàn)惡心嘔吐，2例出現(xiàn)乏力，2例出現(xiàn)肌肉疼痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.00%(7/50)。所有患者均予以對癥處理后癥狀有所緩解，并且兩組患者均未見肝腎功能損傷等，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.088，P=0.766)。

3 討 論

慢性腎衰竭患者由于腎單位的損傷，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)活性維生素D生成減少，抑制iPTH分泌的負(fù)反饋?zhàn)饔?，?dǎo)致iPTH大量分泌，進(jìn)而引起SHPT。SHPT的發(fā)生還會導(dǎo)致磷在機(jī)體內(nèi)聚集，高磷血癥會引起血漿1,25-(OH)2D3水平降低，從而誘發(fā)低鈣血癥，加速甲狀旁腺細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步促進(jìn)iPTH分泌，加速病情發(fā)展；同時(shí)，SHPT還會加重高磷血癥及低鈣血癥，使活性維生素D的缺乏更為嚴(yán)重[8]，因此，高磷及低鈣血癥與SHPT相互影響，持續(xù)惡化加重病情。

骨化三醇是一種活性維生素D，能夠直接作用于甲狀旁腺，通過抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增殖、iPTH基因的轉(zhuǎn)錄，從而有效減少iPTH的合成與分泌；同時(shí)骨化三醇還可增加甲狀旁腺維生素D受體(VDR)數(shù)目，進(jìn)而增加其對于鈣離子的敏感性，有助于恢復(fù)鈣調(diào)節(jié)點(diǎn)的正常；另外，骨化三醇可通過促進(jìn)小腸對鈣的吸收，升高血鈣水平，以反饋?zhàn)饔靡种苅PTH分泌，并且作用于骨骼的VDR，增加其敏感性和數(shù)目，加強(qiáng)骨骼對iPTH的抵抗，從而明顯調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨形成，有效緩解骨關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀；此外，活性維生素D在降低尿蛋白、改善腎功能等方面均具有一定療效[9]。徐方等[10]研究認(rèn)為，采用骨化三醇聯(lián)合低鈣透析液治療維持性血液透析合并SHPT，能夠明顯改善患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)鈣磷平衡。

血磷增高可通過血清礦物質(zhì)平衡紊亂、誘導(dǎo)血管平滑肌凋亡等相關(guān)作用機(jī)制，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此，有效控制和調(diào)節(jié)血磷平衡是治療SHPT的關(guān)鍵?？诜捉Y(jié)合劑是重要的降磷措施，其通過與胃腸道食物中的磷結(jié)合，形成不溶于血液的含磷復(fù)合物，有效降低磷的吸收[11]。含鋁的磷結(jié)合劑雖然高效，但易引起鋁中毒；含鈣的磷結(jié)合劑具有較高的高鈣血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；碳酸鑭作為一種不含鈣鋁的磷結(jié)合劑，可與消化道或食物中的磷酸鹽結(jié)合形成不溶性復(fù)合物，且復(fù)合物無法進(jìn)入血液，因此血磷水平不會明顯升高，從而可有效降低機(jī)體磷酸鹽水平。血磷水平降低可有效緩解SHPT病情惡化、進(jìn)展。覃學(xué)等[12]指出，碳酸鑭可明顯降低高鈣、高磷維持性血液透析患者的血鈣、血磷水平，具有一定的安全性。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者臨床癥狀改善情況明顯優(yōu)于對照組，有效率明顯高于對照組，說明碳酸鑭聯(lián)合骨化三醇治療維持性血液透析SHPT患者的效果優(yōu)于單獨(dú)使用骨化三醇，提示碳酸鑭通過明顯降低血磷水平，使血清礦物質(zhì)平衡紊亂、誘導(dǎo)血管平滑肌凋亡等作用得以緩解，有助于SHPT病情的改善和好轉(zhuǎn)。王濤等[13]采用碳酸鑭聯(lián)合骨化三醇治療維持性血液透析SHPT，結(jié)果表明，治療組總有效率為81.82%，明顯高于對照組的61.36%，與本研究結(jié)果基本相仿；同時(shí)，本研究結(jié)果還顯示，治療組患者血鈣、血磷及iPTH水平改善幅度明顯大于對照組，說明碳酸鑭降低血磷、升高血鈣的作用明顯，與馮媛等[14]碳酸鑭可有效降低維持性血液透析合并SHPT患者血磷水平的研究結(jié)論相似；治療組患者治療后生活質(zhì)量及負(fù)性情緒改善均優(yōu)于對照組，提示碳酸鑭聯(lián)合骨化三醇治療SHPT的臨床效果更明顯，因而使患者的骨痛、肌無力、皮膚瘙癢等癥狀得以緩解，生活質(zhì)量明顯提高，負(fù)性情緒得以改善。另外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示碳酸鑭與骨化三醇聯(lián)合應(yīng)用不會增加毒副作用，具有一定的安全性。

綜上所述，碳酸鑭聯(lián)合骨化三醇治療維持性血液透析SHPT的臨床效果明顯，可以明顯改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，緩解負(fù)性情緒。