DSA引導(dǎo)下肝動(dòng)脈化療栓塞治療HCC的療效及對患者血管生成及生存率的影響

劉佩肖，裴海峰，李亞洲，衛(wèi)飛鵬

1.西安國際康復(fù)醫(yī)學(xué)中心心肺康復(fù)科，陜西 西安 710038；2.中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 成都 610083；3.寶雞市寶雞高新醫(yī)院介入疼痛科，陜西 寶雞 721000；4.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院介入放射科，陜西 西安 710038

肝癌是目前臨床上常見惡性腫瘤類型，我國肝癌高發(fā)，癌癥患者超過世界肝癌患者的40.0%[1]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占原發(fā)性肝癌85%以上，早期臨床癥狀多隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已至中晚期，此時(shí)行手術(shù)根治效果欠佳且多伴有肝硬化，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，故臨床常保守治療，以化療為主[2-3]。常規(guī)化療可抑制腫瘤增殖分化、控制腫瘤細(xì)胞脫落轉(zhuǎn)移、近期療效較好，但研究表明HCC患者常規(guī)化療后1年生存率較低[4]。數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)引導(dǎo)下用肝動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)屬于放射性介入術(shù)，首先通過DSA在術(shù)前為醫(yī)生提供病灶位置、數(shù)量、對應(yīng)供血血管具體信息，醫(yī)生據(jù)DSA 結(jié)果栓塞腫瘤組織供血血管、切斷腫瘤組織血供、灌注有效化療用藥進(jìn)而促進(jìn)腫瘤病灶壞死，抑制腫瘤再生[5]。DSA 引導(dǎo)下行TACE 術(shù)目前在腎癌、肺癌、鼻咽癌等疾病中廣泛應(yīng)用，對患者生存期延長有重要作用[6-8]。因此，DSA 引導(dǎo)下行TACE 術(shù)用于HCC 患者可能通過血管栓塞阻斷腫瘤組織血供而促進(jìn)腫瘤壞死、通過化療藥物灌注實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞增殖抑制進(jìn)而抑制再生轉(zhuǎn)移，延長患者生存期，對提高HCC 療效有重要意義。既往有關(guān)TACE 術(shù)研究較多，但鮮有研究將DSA引導(dǎo)下TACE術(shù)對患者療效、血管生成情況、生存率及肝功能綜合評價(jià)來明確該術(shù)式整體應(yīng)用價(jià)值，故筆者展開綜述，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年2 月至2018 年2 月在空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院就診且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的80 例HCC 患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組各40 例。觀察組患者中男性23 例，女性17例；年齡32~77歲，平均(56.29±10.75)歲；TNM分期：Ⅱ期23例；Ⅲ期10例；Ⅳ期7例；發(fā)病部位：肝右葉23例、肝左葉17 例；伴高血壓者10 例，伴糖尿病者8 例，伴心腦血管疾病者7例。對照組患者中男性21例，女性19 例；年齡31~78 歲，平均(55.67±10.86)歲；TNM 分期：Ⅱ期20例；Ⅲ期12例；Ⅳ期8例，發(fā)病部位：肝右葉20例、肝左葉20例；伴高血壓者8例，伴糖尿病者8例，伴心腦血管疾病者9例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及患者家屬對研究知情并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇 (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；參照有關(guān)指南[9]，由癥狀、病史、輔助性影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診為HCC；未發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移和(或)門靜脈癌栓；據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(huì)對HCC 有關(guān)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis，TNM)分期標(biāo)準(zhǔn)[10]納入Ⅱ~Ⅳ期；患者無認(rèn)知障礙；聽力和言語溝通功能無障礙；術(shù)前無放療或化療既往治療史；預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：伴精神性疾病如精神分裂且伴有行為能力障礙；伴其他類型惡性腫瘤；伴先天性疾?。话樾?、肺等嚴(yán)重器質(zhì)性障礙；伴肝腎功能不全；對本研究用藥有過敏史或不耐受；伴嚴(yán)重免疫系統(tǒng)性疾病；治療配合度低。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 該組患者接受常規(guī)化療。具體方法：首日靜脈滴注8.0 mg/m2絲裂霉素(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020786，2 mg/支)，然后2~8 d靜脈滴注10.0 mg/m2阿霉素(山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H14023143，2 mg/支)，最后9~15 d 靜脈滴注10.0 mg/kg 5-氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020959，10 mL：0.25 g/支)，15 d 為一個(gè)周期，共治療3個(gè)月。

1.3.2 觀察組 該組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上采用DSA輔助行TACE治療。具體方法：(1)確定腫瘤基本情況。對患者局部消毒麻醉，在DSA引導(dǎo)下采用改良版經(jīng)皮穿刺血管插管術(shù)用肝管行動(dòng)脈穿刺，穿刺入肝總動(dòng)脈后注入造影劑來造影，確定腫瘤大小、部位、數(shù)量和供血血管。(2)藥物灌注和血管栓塞。先將10.0 mL碘化油(煙臺魯銀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022398，10 mL/支)、100.0 mg 奧沙利鉑(連云港杰瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103049，50 mg/支)、10 萬IU 白細(xì)胞介素-2(長春生物制品研究所有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S10970061，10萬IU/支)混合為乳狀注入腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)栓塞再通過超選擇插管用海綿明膠栓塞劑(杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司)加固栓塞。(3)再次造影。栓塞后為明確栓塞是否牢固以及側(cè)支循環(huán)血流情況，再次做肝動(dòng)脈造影，若栓塞效果不佳采用微球栓塞。(4)止血包扎傷口。完成上述步驟后對穿刺處壓迫20 min 后止血，然后加壓包扎。DSA 輔助行TACE 術(shù)一個(gè)月1 次，共治療3 次，方法中藥物選擇和劑量參照有關(guān)文獻(xiàn)[11]。

1.4 觀察指標(biāo)與評價(jià)方法

1.4.1 療效 術(shù)后1個(gè)月采用改良版實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12](modified response evaluation criteriain solid tumors，mRECIST)將患者分為完全緩解(complete response，CR)，即病灶均消失且未見新發(fā)；部分緩解(partial response，PR)，即病灶最大直徑和下降≥30%；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)即病灶最大直徑和增幅≥20%和(或)出現(xiàn)新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，病灶最大徑總和尚未降至PR 水平，也未上升至PD水平?？傆行嗜R和PR患者數(shù)量之和占總樣本的百分比。

1.4.2 血管生成情況及肝功能比較 患者治療前后血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶9 (matrix metallo proteinase-9，MMP-9)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)水平。干預(yù)前后收取患者空腹靜脈血5.0 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min再收集上層血清，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF、MMP-9 水平；速率法測定AST 及ALT水平。

1.4.3 生存率 對所有患者以療程結(jié)束為隨訪起點(diǎn)隨訪兩年，隨訪終點(diǎn)為患者死亡或隨訪至兩年，每月通過電話隨訪、門診復(fù)查形式隨訪一次，計(jì)算兩組患者療程結(jié)束后6個(gè)月、1年和2年生存率。

1.4.4 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率，不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、白細(xì)胞數(shù)量下降、血小板數(shù)量下降、轉(zhuǎn)氨酶水平升高。于患者治療前、治療1 個(gè)月、2 個(gè)月、3 個(gè)月抽血檢測血常規(guī)和肝腎功能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為85.0%，明顯高于對照組的65.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.267，P=0.039＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較 兩組患者治療前的VEGF、MMP-9水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的VEGF、MMP-9 水平較干預(yù)前降低，且觀察組降低較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后的ALT、AST比較 兩組患者治療前的ALT、AST水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的ALT、AST水平較干預(yù)前顯著升高，但觀察組的ALT、AST 水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較(pg/mL，±s)

表2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較(pg/mL，±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)VEGFMMP-9觀察組對照組t值P值40 40治療前425.83±40.59 423.95±41.31 0.205 0.838治療后138.70±19.26a 224.85±23.70a 17.841 0.001治療前126.64±12.74 127.36±12.09 0.259 0.796治療后68.33±8.76a 86.52±9.14a 9.08 0.001

表3 兩組患者治療前后的ALT、AST比較(U/L，±s，n=40)

表3 兩組患者治療前后的ALT、AST比較(U/L，±s，n=40)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)ALTAST治療后96.17±13.86a 124.81±14.26a 10.063 0.001觀察組對照組t值P值40 40治療前63.11±10.98 62.95±10.81 0.066 0.948治療后107.25±15.83a 129.50±16.56a 6.143 0.001治療前50.85±4.30 50.58±4.59 0.272 0.787

2.4 兩組患者的術(shù)后生存率比較 觀察組患者術(shù)后6個(gè)月的生存率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但術(shù)后1年、2年生存率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者治療期間的總不良反應(yīng)發(fā)生率為35.0%，明顯低于對照組的50.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.013，P=0.025＜0.05)，見表5。

表4 兩組患者術(shù)后生存率比較[例(%)]

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

HCC在我國惡性腫瘤中發(fā)病率較高，HCC發(fā)病與乙肝病毒感染關(guān)系緊密[13]。HCC發(fā)病集中分布于45~60 歲[14]，早期常無明顯臨床表現(xiàn)，到中晚期常出現(xiàn)消瘦、黃疸、肝區(qū)疼痛等不適，手術(shù)治療常難以根治，保守化療為主要治療方案[15]。常規(guī)化療通過靜脈注射化療藥物發(fā)揮抗癌效應(yīng)，但抗癌藥物在腫瘤組織有效濃度以及作用時(shí)間決定其對腫瘤細(xì)胞抑制和殺傷的功效，靜脈注射用藥全身起效，因此對正常組織可產(chǎn)生血液毒性、胃腸反應(yīng)及肝腎功能損傷不良反應(yīng)[16]，但對腫瘤組織靶向抑制作用不夠顯著。TACE 治療HCC可直接阻斷腫瘤血供來抑制腫瘤血管再生、促進(jìn)腫瘤壞死；DSA 引導(dǎo)下行TACE 能較為精確地找出腫瘤供血?jiǎng)用}，靶向注射藥物提高腫瘤組織抗癌藥有效濃度以及作用時(shí)間進(jìn)而提高藥物抗癌功效、改善預(yù)后。此外，DSA 引導(dǎo)下行TACE 通過精確地找出腫瘤供血?jiǎng)用}并切斷，可減少對肝組織供血?jiǎng)用}誤傷，對肝臟損傷較小。因此，DSA引導(dǎo)下行TACE可能對提高HCC療效、減少不良反應(yīng)、改善預(yù)后有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)后觀察組總有效率和術(shù)后1 年、2 年生存率均顯著高于對照組，這與朱武剛等[17]和石穎秋[18]研究結(jié)果有相似之處，可能原因是TACE療法中碘油可通過小動(dòng)脈進(jìn)入肝竇內(nèi)腫瘤組織并選擇性沉積，同時(shí)起到化療及栓塞作用，使化療藥物在腫瘤局部濃度較高、作用時(shí)間延長、抗癌效果較好，延長患者生存時(shí)間。干預(yù)后觀察組VEGF、MMP-9水平顯著低于對照組，這與代想成等[19]研究結(jié)果有相似之處，VEGF具有促血管生成的功效，研究表明VEGF常在腫瘤組織高表達(dá)[20]；MMP-9屬于一種基質(zhì)金屬蛋白酶，其含量升高對腫瘤侵襲力增強(qiáng)、腫瘤血管生成有促進(jìn)作用[21]，可能原因是TACE 療法可實(shí)現(xiàn)腫瘤局部藥物濃度提高、作用時(shí)間延長，可提高藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。此外，藥物通過導(dǎo)管注入，分流較少可有效抑制腫瘤滋養(yǎng)血管生成[22]。干預(yù)后兩組患者ALT、AST 水平雖有所升高，但干預(yù)組顯著低于對照組，這與申明等[23]研究結(jié)果相似，ALT、AST 升高程度與肝損傷程度密切相關(guān)，可能原因是TACE 療法中栓塞劑可進(jìn)入肝正常組織，引發(fā)缺血缺氧，使肝臟自由基過量，隨后激活溶酶體、促進(jìn)肝細(xì)胞壞死，但DSA引導(dǎo)下栓塞劑注入部位相對精準(zhǔn)，肝損傷較小[24]。治療期間觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，這與劉德華等[22]研究結(jié)果有相似之處，可能原因是DSA引導(dǎo)下行TACE 用藥分流少、對肝內(nèi)腫瘤組織靶向性較強(qiáng)，而常規(guī)靜脈注射化療藥物可使藥物遍布全身，故全身不良反應(yīng)較TACE大。

綜上所述，DSA 引導(dǎo)下行TACE 術(shù)可促進(jìn)肝癌細(xì)胞壞死，通過化療藥物灌注有效抑制腫瘤細(xì)胞再生轉(zhuǎn)移，對提高HCC 患者的療效和術(shù)后生存率有積極意義。