國(guó)內(nèi)新型冠狀病毒肺炎治療研究的可視化分析

李桃，劉琪軍，崔興虎

成都市溫江區(qū)中醫(yī)院，四川 成都 611130

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由2019 新型冠狀病毒感染(2019-nCoV)導(dǎo)致的具有很強(qiáng)傳染性的一種呼吸道傳染病[1]，是一種突發(fā)的新型傳染病，臨床目前尚無(wú)特效藥物、疫苗，全國(guó)上下各醫(yī)務(wù)人員、科研工作人員在面對(duì)問(wèn)題、解決問(wèn)題的探索中不斷積累治療經(jīng)驗(yàn)，國(guó)內(nèi)抗擊疫情已取得階段性勝利，并將有關(guān)COVID-19 治療研究的成果即時(shí)發(fā)表分享。CiteSpace[2]是一款可視化文獻(xiàn)分析軟件，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量分析可以探索特定領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與前沿[3]。本研究旨在通過(guò)可視化分析，了解當(dāng)前有關(guān)COVID-19 治療的研究熱點(diǎn)，為今后進(jìn)一步研究提供借鑒參考。

1 資料與方法

1.1 資料獲取 在中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)以“新型冠狀病毒肺炎”和“治療”為檢索主題詞，限定檢索年限為2019 年12 月1 日至2020 年11 月30 日，檢索日期為2020 年12 月9 日，共檢索出1 673 篇文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與新型冠狀病毒肺炎治療有關(guān)的文獻(xiàn)；②類型為期刊論文；③語(yǔ)言為中文的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①與主題無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)；②會(huì)議論文、會(huì)議報(bào)道、征文通知、學(xué)術(shù)交流通告，以及僅有摘要的文獻(xiàn)。最終納入1 653 篇。

1.2 研究方法 將CNKI 數(shù)據(jù)檢索的文獻(xiàn)按照CiteSpaceV(5.5.R2)軟件所需格式(Refworks 格式)保存并導(dǎo)入該軟件，對(duì)作者、機(jī)構(gòu)進(jìn)行分析，并繪制合作網(wǎng)絡(luò)圖譜；對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析并繪制聚類圖。

2 結(jié)果

2.1 作者合作網(wǎng)絡(luò) 在CiteSpace 中得到節(jié)點(diǎn)N=70、連線E=92 的作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜，具體見(jiàn)圖1。根據(jù)賴普斯定律[4]N=0.749×(Nmax)1/2(Nmax代表發(fā)文最大數(shù)量)預(yù)估核心作者發(fā)文數(shù)，由合作圖譜可知，發(fā)文最多的是邊原，Nmax=15，經(jīng)計(jì)算N=2.900，考慮以發(fā)文3 篇為核心作者，發(fā)文≥3 篇的作者共81 位，其中發(fā)文數(shù)量前5 名的作者是張偉(15 篇)、邊原(14 篇)、劉清泉(14 篇)、童榮生(13 篇)、楊豐文(13 篇)；中心度前5的作者分別是張伯禮(中心度0.06)、張偉(中心度0.05)、李強(qiáng)(中心度0.05)、苗青(中心度0.04)、王玉光(中心度0.03)。

圖1 作者合作圖譜

2.2 機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò) 在CiteSpace 中得到節(jié)點(diǎn)N=66、連線E=74的機(jī)構(gòu)合作圖譜，具體見(jiàn)圖2，頻次前5 的是湖北省中醫(yī)院(25 篇)、湖北中醫(yī)藥大學(xué)(22 篇)、天津中醫(yī)藥大學(xué)(20篇)、華中科技大學(xué)(19篇)、北京中醫(yī)藥大學(xué)(17篇)。中心度前五的機(jī)構(gòu)是天津中醫(yī)藥大學(xué)(中心度0.16)、北京中醫(yī)藥大學(xué)(中心度0.14)、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院(中心度0.13)、廣東省中醫(yī)院(中心度0.12)、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院(中心度0.11)。

圖2 機(jī)構(gòu)合作圖譜

2.3 關(guān)鍵詞知識(shí)圖譜 在CiteSpace 中得到節(jié)點(diǎn)N=69、連 線E=222、Modularity Q 值0.410 4、Mean Silhouette=0.491 5的關(guān)鍵詞知識(shí)圖譜，具體見(jiàn)圖3。頻次和中心度排名前10的關(guān)鍵詞見(jiàn)表1。由關(guān)鍵詞形成的聚類分為5 類，聚類標(biāo)簽為#0 藥學(xué)監(jiān)護(hù)、#1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、#2辨證論治、#3新型冠狀病毒、#4治療。

圖3 關(guān)鍵詞知識(shí)圖譜

表1 高頻關(guān)鍵詞

3 討論

3.1 文獻(xiàn)概況 從作者合作網(wǎng)絡(luò)看，張偉是目前發(fā)文最多的作者，發(fā)文15 篇，目前作者合作網(wǎng)絡(luò)已形成散在的合作團(tuán)隊(duì)網(wǎng)絡(luò)，但研究領(lǐng)域的核心作者團(tuán)隊(duì)目前尚未形成。團(tuán)隊(duì)間的合作較為疏松，作者合作有待進(jìn)一步加深；從機(jī)構(gòu)合作情況看，湖北省中醫(yī)院是目前發(fā)文最多的機(jī)構(gòu)，天津中醫(yī)藥大學(xué)是中心度最高的機(jī)構(gòu)，各機(jī)構(gòu)間的連線還欠緊密，提示后期合作有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

3.2 研究熱點(diǎn)

3.2.1 COVID-19 的臨床特征 截至2020 年12月9日，國(guó)家衛(wèi)健委已發(fā)部了八版《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》，而關(guān)于COVID-19的臨床特征也不斷完善。COVID-19的潛伏期為1~14 d，一般3~7 d[5]，具有傳染性強(qiáng)、人群普遍易感的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，但從報(bào)道文獻(xiàn)看，臨床首發(fā)癥狀不局限于呼吸道癥狀，部分以消化道癥狀—腹瀉為首發(fā)表現(xiàn)[6-7]。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第三版)[8]指出在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，早期外周血象多表現(xiàn)為白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p低，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的特點(diǎn)，部分患者出現(xiàn)肝酶、肌酶和肌紅蛋白增高，多數(shù)患者C 反應(yīng)蛋白(CRP)和血沉升高，降鈣素原正常，嚴(yán)重者D 二聚體升高、外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少；第四版[9]新增在咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液等標(biāo)本中可檢測(cè)出新型冠狀病毒核酸；第五版[10]新增在糞便標(biāo)本中可檢測(cè)出新型冠狀病毒核酸；第七版[11]新增血清學(xué)檢查：新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發(fā)病3~5 d后開(kāi)始出現(xiàn)陽(yáng)性，IgG抗體滴度恢復(fù)期較急性期有4 倍及以上增高；第八版[12]更細(xì)致的描述了病原學(xué)及血清學(xué)檢查對(duì)標(biāo)本的要求。影像學(xué)檢查方面，第三至第七版[8-11]均指出COVID-19 的早期呈現(xiàn)多發(fā)小斑片影及間質(zhì)改變，以肺外帶明顯，進(jìn)而發(fā)展為雙肺多發(fā)磨玻璃影、浸潤(rùn)影，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺實(shí)變，胸腔積液少見(jiàn)。第八版[12]則新增兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(MIS-C)時(shí)，心功能不全患者可見(jiàn)心影增大和肺水腫。

3.2.2 中醫(yī)藥在治療COVID-19中的應(yīng)用 對(duì)于突發(fā)的新型傳染性疾病，迄今COVID-19 還沒(méi)有針對(duì)性的特效藥[13]，目前多采用支持治療、抗病毒、氧療等手段，疫苗還在深入研究中，新型冠狀病毒肺炎的治療成為一個(gè)棘手的問(wèn)題。結(jié)合該病的發(fā)病特點(diǎn)，祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為新型冠狀病毒肺炎屬于溫病中“溫疫”的范疇[14]。自古以來(lái)，祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)就有多部疫病專著，對(duì)傳染病的治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。在2003年的“非典”疫情中中醫(yī)藥就發(fā)揮了重要作用。本次新冠肺炎疫情也不例外，在無(wú)特效藥的背景下，數(shù)據(jù)顯示，在全國(guó)確診病例中，中醫(yī)藥的參與率高達(dá)92.58%，方艙醫(yī)院累計(jì)服用中藥人數(shù)達(dá)到99.9%[15]。中醫(yī)藥在我國(guó)新型冠狀病毒肺炎的治療中扮演著重要的角色。中醫(yī)藥之所以能最大程度發(fā)揮作用，離不開(kāi)“辨證論治”的指導(dǎo)，自國(guó)家發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》以來(lái)，中醫(yī)中藥的內(nèi)容逐步細(xì)化，尤其是試行第三版診療方案以來(lái)，對(duì)辨證施治及方藥的內(nèi)容均更為詳實(shí)。

3.2.3 COVID-19的藥物治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 新型冠狀病毒是一種具有包膜的單股正鏈RNA 的冠狀病毒[16]，目前暫無(wú)特異性治療方法，主要策略還是支持治療和對(duì)癥治療。其中主流的直接抗病毒藥物主要是3CLpro抑制劑和RdRp抑制劑兩大類[17]，在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[11]提及的有洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾等。還有針對(duì)宿主的藥物，主要有α-干擾素、磷酸氯喹、糖皮質(zhì)激素等。此外，還有應(yīng)用于抗埃博拉病毒的瑞德西韋、抗HIV的達(dá)蘆那韋/考比司他等抗病毒藥物。值得注意的是，重視藥物治療的同時(shí)，藥學(xué)監(jiān)護(hù)也是研究熱點(diǎn)。藥學(xué)監(jiān)護(hù)是臨床治療中的基本環(huán)節(jié)，對(duì)于提高藥物治療的科學(xué)性、規(guī)范性、有效性以及減少藥物不良反應(yīng)起到重要的作用。徐永祥等[18]用洛匹那韋利托那韋對(duì)7例危重型新型冠狀病毒肺炎患者的治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，結(jié)果5 例患者出現(xiàn)不同類型和程度的藥物不良反應(yīng)，如心率下降、肝功能異常、腹瀉、高三酰甘油血癥等，臨床藥師及時(shí)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提出合理建議，藥物不良反應(yīng)均得到及時(shí)處理，未出現(xiàn)嚴(yán)重后果?？梢?jiàn)，在進(jìn)行藥物治療的同時(shí)，藥學(xué)監(jiān)護(hù)亦亟需重視。

3.2.4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及相關(guān)理論在COVID-19中的應(yīng)用 高頻關(guān)鍵詞中“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”、“分子對(duì)接”及聚類標(biāo)簽提到的“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”，是我國(guó)疫情至今諸多研究中顯得較突出的熱點(diǎn)關(guān)鍵詞。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)的理論，對(duì)生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析，選取特定信號(hào)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)的新學(xué)科[19]。分子對(duì)接是利用計(jì)算機(jī)軟件，根據(jù)配受體相互作用方式研究小分子配體與受體生物大分子相互作用[20]，尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物分子，從而識(shí)別得到中藥起效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制[21]。宗陽(yáng)等[19]、張英睿等[22]、鄢海燕等[23]分別對(duì)達(dá)原飲、清開(kāi)靈注射液、清肺排毒湯等中醫(yī)藥方劑或中藥注射制劑進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析及分子對(duì)接，通過(guò)探討可能的作用靶點(diǎn)及調(diào)節(jié)信號(hào)通路進(jìn)行分析，闡釋了這些中醫(yī)藥方劑可能對(duì)COVID-19 有治療作用的機(jī)制，對(duì)于提高藥物尤其是中醫(yī)藥的治療效果，降低毒副作用有積極意義。

3.3 小結(jié) 本文應(yīng)用CiteSpace 對(duì)CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的有關(guān)新型冠狀病毒肺炎治療研究的文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，對(duì)于本病的治療研究的現(xiàn)狀及熱點(diǎn)有了直觀了解，研究主題及熱點(diǎn)鮮明，但作者(團(tuán)隊(duì))、研究機(jī)構(gòu)合作亟需進(jìn)一步加深。