基于振動微量下料技術(shù)的藥物粉末流動性檢測方法

王 勝,李宗齊,陳 嵐,,陳東浩

（1.上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093；2.杭州暢溪制藥有限公司， 杭州 311121）

在制藥工業(yè)中，粉末的混合、充填、灌裝等各個基本單元操作都與粉末的流動性有關(guān)。比如在有下料過程的工藝中，粉末流動性不佳會導(dǎo)致下料量不均，甚至下料堵塞。尤其對于部分高端制劑的生產(chǎn)，如無論是膠囊型還是泡罩型的粉霧劑，不僅要求劑間劑量均一，而且單個劑量極其微小，甚至只有幾毫克，處方粉末流動性的微小差異都可能影響下料及灌裝劑量的穩(wěn)定和均一[1]。粉末流動性檢測方法主要有休止角法、壓縮度法、剪切實驗法、Carr指數(shù)法[2]。其中：休止角是測定粉末粒子間摩擦力相關(guān)的特性值[3]；壓縮度測定法是通過粉末的填充性和振實前后的狀態(tài)體現(xiàn)流動性[4]；剪切法是直接測定粉末的力學(xué)流動特性[5]；Carr指數(shù)的評價基準(zhǔn)是在這些測定法的基礎(chǔ)上由經(jīng)驗確定的[6]。但在實際應(yīng)用中，這些方法受環(huán)境條件影響大，操作過程中人為因素帶來的測量誤差大，結(jié)果重現(xiàn)性不好。尤其對物性接近的材料，這些方法對流動性差異的區(qū)分能力不夠，不能精確描述實際工藝中動態(tài)粉末的流動行為。在傳統(tǒng)方法的基礎(chǔ)上，黃琳等[7]使用FT4流變儀和TA質(zhì)構(gòu)儀，對比了不同儀器用剪切法測量粉末的流動；Jiang等[8]嘗試用振動毛細(xì)管法區(qū)分粉末的流動性。這些方法都在一定程度上進行了粉末流動性的測試，但并沒有進行粉末細(xì)微流動性差異的區(qū)分以及對粉末流動性進行指標(biāo)定量。

本文研究了一種基于振動微量下料技術(shù)的藥物粉末流動性檢測方法，即通過振動激勵，使原本處于靜止?fàn)顟B(tài)的粉末進入流化狀態(tài)，并從特定尺寸的細(xì)管孔口流出。通過這一動態(tài)下料過程，對不同粒徑的藥物粉末進行流量測試。流量受粉末物性和設(shè)備參數(shù)的影響，在設(shè)備參數(shù)與環(huán)境條件不變的情況下，流量能夠反映出粉末流動性的差異。以吸入級乳糖作為藥物模型，考察該流動性檢測方法的靈敏度，確定測試范圍及其適用性，結(jié)合粉體流動模型，表征不同粒徑藥物粉末的流動性能。

1 材料與方法

1.1 儀器

本實驗采用的儀器包括：單片機控制器（Arduino RAMPSv1.4）、計算機、微量電子天平（上海海康電子儀器廠，AB135S）、單點靜電消除器（FRASER，HP5012）、偏心振動馬達(dá)、細(xì)管式玻璃流道。測量裝置流程如圖1所示。首先對樣品進行過篩，除靜電；然后設(shè)計計算機程序，控制單片機通道信號電壓，驅(qū)動馬達(dá)振動，為振動下料系統(tǒng)提供外加激勵，進行粉末的預(yù)振動；再改變程序，使粉末在不同振動模式下從靜止到振實，再到多次連續(xù)下料。下料質(zhì)量由電子天平稱量，數(shù)據(jù)由計算機采集。

圖1 粉末流動性測量裝置Fig.1 Measuring device for flowability of powder

1.2 材料與粒徑測量

乳糖 Lactohale?100（LH100）、Respitose?SV010（SV010）、Respitose?SV003（SV003）、Respitose?ML001（ML001）、Respitose?ML003（ML003）和Lactohale?210（LH210）購自DFE Pharma（荷蘭）；Inhalac?120（Inhalac120）和Inhalac?230（Inhalac230）購自Meggle Pharma（德國）。

使用激光粒度儀HELOS-RODOS（新帕泰克，德國）對樣品粒徑分布情況進行測量。實驗采用干粉進料和分散系統(tǒng)（RODOS/M），與激光測試系統(tǒng)（HELOS）相結(jié)合，選用R5鏡頭，在分散壓力為2.0 bar的條件下進行檢測。用跨距S作為粒徑分布的衡量參數(shù)，跨距計算公式為

式中，d90，d50，d10分別表示在粒徑累積分布圖（以累積頻率為縱坐標(biāo)、粒徑為橫坐標(biāo)繪得的曲線）中相應(yīng)于頻率10%，50%和90%處的粒徑。每個樣品的粒徑平行測定3份。測量結(jié)果如表1所示。其中H為豪斯納比系數(shù)，其計算式為

式中：ρb為堆密度；ρt為振實密度。二者是粉末的重要性質(zhì)，其值從供應(yīng)商處獲取。

表1 乳糖樣品物性Tab.1 Physical properties of lactose samples

1.3 樣品的制備與處理

將乳糖樣品存儲在溫度20.0±2.0℃、相對濕度50.0%±5.0%的環(huán)境下。篩分型乳糖在實驗之前只進行除靜電預(yù)處理；研磨型乳糖先過40目篩，再進行除靜電處理。

1.4 振動下料

在圖1中，先將乳糖傾倒至孔徑為0.9 mm的細(xì)管中，在大約填充至細(xì)管體積的1/3～1/2處時進行預(yù)振動，即將管口堵住并留有微小空隙，確保預(yù)振動時空氣流入而乳糖無明顯流出現(xiàn)象。然后在1.5 V、1 s參數(shù)下振動5次，流道內(nèi)的粉體高度基本保持恒定。將電壓調(diào)節(jié)至1.5 V，振動時間分別設(shè)置為1 ，2 ，3，4 s，在每個時間點下先進行預(yù)下料，前三次下料質(zhì)量舍去。然后再進行10次實驗，作為一組。根據(jù)下料質(zhì)量與時間之比獲得其流速，計算這10個流速值的平均值和10個下料質(zhì)量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（relative standard deviation，RSD），RSD反映下料質(zhì)量的均一性，其值越小，流出越均勻。再將流道清洗并干燥，重復(fù)3組實驗。

1.5 流動性的測量

首先選取3種粒徑接近、物性相似的乳糖進行實驗。設(shè)定程序，每種粉末在每個時間點進行3組實驗，每組實驗下料10次，得到以質(zhì)量流量為結(jié)果的主要指標(biāo)，計算每組平均下料質(zhì)量和RSD，考察本文新方法的靈敏度。然后再選取以顆粒粒徑為主要物性差異的粉末樣品，按照上述操作，比較在相同實驗條件下的下料差異以及不同時間內(nèi)下料質(zhì)量過程的變化趨勢。差異性從單位時間內(nèi)的下料質(zhì)量和重復(fù)實驗下的RSD分別進行分析，并與傳統(tǒng)測試方法中以休止角或密度指數(shù)為指標(biāo)的流動性結(jié)論進行對比論證，給出本文新方法對不同粒徑粉末流動性的響應(yīng)能力與測量范圍，定量表征流動性。

2 結(jié)果與討論

2.1 實驗結(jié)果

2.1.1 篩分型乳糖

在吸入制劑領(lǐng)域，載體顆粒粒徑范圍覆蓋了從幾十至幾百微米，而粒徑作為主要變量影響著流動性[9]。本實驗選取LH100，Inhalac120，SV010，Inhalac230，SV003篩分型乳糖進行測試，在各時間點下分別重復(fù)3組實驗，如圖2所示。

圖2 5種篩分型乳糖振動下料質(zhì)量Fig.2 Mass of five kinds of sieved lactose discharged from the vibrating tube

2.1.2 研磨型乳糖

在吸入制劑等領(lǐng)域中，對輔料要求也越來越嚴(yán)格，微小粒徑乳糖的流動性往往在藥物的遞送過程中起著重要的作用[10]，所以微小粒徑乳糖的流動性是粉末流動性的一個重要研究內(nèi)容[11]。選取ML001，ML003，LH210進行實驗，LH210振動無下料。結(jié)果如圖3所示。

圖3 兩種研磨型乳糖振動下料質(zhì)量Fig.3 Mass of two kinds of milled lactose discharged from the vibrating tube

2.2 實驗數(shù)據(jù)

將振動電壓調(diào)節(jié)至1.5 V，振動時間分別設(shè)置為1，2，3 s，在每個時間點下進行10次實驗，作為一組，計算這10個流速值的平均值。重復(fù)上述步驟，共進行3組實驗。第i秒第j組平均流速用Vij表示。LH100，Inhalac120，SV010，Inhalac230，SV003篩分型乳糖實驗結(jié)果如表2所示。

表2 5種篩分型乳糖振動下料測試Tab.2 Vibration discharging test for five kinds of sieved lactose

2.3 粉末流化機理

粉末在玻璃細(xì)管中下料口處所受的應(yīng)力呈拱形分布，由于拱起而阻礙了粉末的自由流動[12]。當(dāng)施加外力時，流道內(nèi)粉層發(fā)生形變膨脹，顆粒間發(fā)生重排現(xiàn)象，這時貼壁層的顆粒與流道內(nèi)壁面分離，加上外界空氣的滲入，在顆粒與壁面之間形成一層薄層，因此減小了粉層所受到的摩擦阻力，然后粒子通過毛細(xì)管向下移動。顆粒與內(nèi)表面的作用力瞬間減小，粉末向下的應(yīng)力大于自身的自由屈服極限，達(dá)到流化條件，顆粒從細(xì)管中自由流出[13]。

圖4表示顆粒在管道內(nèi)的運動狀態(tài)。當(dāng)馬達(dá)轉(zhuǎn)子離管道外壁最近時，作用力最大，此時管道向左偏移，整個粉層發(fā)生膨脹，靠近右側(cè)的顆粒與壁面形成一層空隙，而且一些顆粒下沉，流出管道外。另外一些顆粒向管壁左側(cè)運動，形成對流。當(dāng)馬達(dá)轉(zhuǎn)子離管道外壁最遠(yuǎn)時，管道受到向左的外力，此時，管道向左擺動回至原點，接著向右擺動，顆粒與管道左側(cè)壁面形成間隙。部分顆粒流出管道，粉床高度下降。

圖4 顆粒在管道中的運動狀態(tài)Fig.4 The movement state of powder particles in the tube

2.4 方法靈敏度

在靈敏度測試中，定義靈敏度為本文新方法區(qū)分幾種物性相近的乳糖流動性能差異的能力。選取LH100，Inhalac120，SV010在各時間點下分別重復(fù)3組實驗，結(jié)果如圖5所示。在每個時間點內(nèi)，3組實驗下料量穩(wěn)定，且重復(fù)性好。RSD均在5%以內(nèi)，說明該動態(tài)下料過程中流速均勻且穩(wěn)定。3種乳糖均為α–一水乳糖，均由DFE公司篩分工藝制備，供應(yīng)商電鏡圖表明其表面形狀呈戰(zhàn)斧形、條狀，表面粗糙度相似，最大區(qū)別主要集中于粒徑和粒度分布上。Inhalac120顆粒粒徑最大，比表面積最小，粒子接觸面積小，減小了粒子間的粘附力，且粒度分布窄，顆粒大小較為一致，所以顆粒之間的間隙較大，更利于顆粒的流動。而LH100和Inhalac120由于是不同系列乳糖，可能存在加工工藝上的一些區(qū)別，才會導(dǎo)致兩者結(jié)果不同[14]。由圖5看出，基于振動微量下料技術(shù)的測試結(jié)果在數(shù)值上具有10%以上的差異，本文新方法具有區(qū)分三者流動性差異的能力，重現(xiàn)性好，靈敏度高，三者的細(xì)微差異在測量值上有明顯的區(qū)分。

圖5 方法靈敏度Fig.5 The sensitivity of the method

2.5 方法適用范圍

常用藥物載體乳糖顆粒粒徑范圍覆蓋了從幾十至幾百微米，而顆粒粒徑作為主要變量影響著流動性[15]。本文選取5種不同粒徑的乳糖進行實驗，結(jié)果如圖2所示。下料過程連續(xù)均勻，且重復(fù)性好，RSD均小于5%，說明下料穩(wěn)定無劇烈波動。并且趨勢穩(wěn)定上升，與傳統(tǒng)的測試結(jié)果一致。說明本文新方法對以粒徑為主要變量而導(dǎo)致流動性不同的乳糖響應(yīng)能力好，不同粉末在經(jīng)過測試后有對應(yīng)的輸出。每種乳糖隨著振動時間和振動能量的增加，平均下料量均隨著振動時間呈線性增加，只是線性度略有不同。但RSD都在0.95以上，說明流動性較好。

圖6為不同振動時間下下料質(zhì)量與中值粒徑的關(guān)系?？梢钥闯?，下料質(zhì)量隨著粒徑的減小而減小。由于顆粒粒徑更小，表面積更大，顆粒之間接觸的面積大，粒子在接觸的過程中會產(chǎn)生更多的靜電[16]，顆粒之間相互作用力也隨之增大，粒徑相對較大的粒子表面易附著細(xì)小粒子，減小了顆粒間的間隙，提高了填充率。并且在振實的作用下，粒徑較小的粉末結(jié)構(gòu)可能發(fā)生明顯的坍塌，使顆粒壓實得更為緊密，導(dǎo)致下料困難[17]，流動性變差。

圖6 不同時間平均下料質(zhì)量與中值粒徑的關(guān)系Fig. 6 The relationship between discharge quality and particle size in different time periods

當(dāng)顆粒中值粒徑下降至50 μm以下時，按照粒徑由大至小，選取3種研磨型乳糖，粒徑跨度分布寬，顆粒形狀不規(guī)則，比表面積大，粉體中含有大量的細(xì)小粒子，易團聚。在其下料過程中，由于粉末不斷被振實，顆粒間的間隙不斷減小，顆粒間的作用力也逐漸增加，加上本身粒子間相互作用力大，粉末下料質(zhì)量不斷減小甚至容易堵塞，所以增加過篩操作。ML001和ML003動態(tài)下料如圖3所示，LH210振動無下料。當(dāng)顆粒中值粒徑下降至50 μm左右時，在振動的過程中，粒徑較小，顆粒的比表面積增大，顆粒間的間隙小，顆粒間的作用力（范德華力，靜電力）更大，更易團聚產(chǎn)生結(jié)塊現(xiàn)象。并且由于ML001，ML003，LH210均為研磨型乳糖，粒徑跨度寬，小顆粒在振動的作用下極易填充到大顆粒間的間隙中，增加了填充率，小顆粒更容易粘附在毛細(xì)管內(nèi)壁，從而增加和內(nèi)壁的摩擦力，并且顆粒形狀不規(guī)則，接觸點增多，使粒子之間更容易產(chǎn)生機械鎖合，增大粒子間的相互作用力[16,18]，使流動性變差。

2.6 粉末流動性表征

實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)顆粒中值粒徑大于50 μm時，能獲得比較均勻的流速，RSD均在5%以內(nèi)。結(jié)合數(shù)據(jù)建立模型能得到明確的評價因子，定量表征流動性。當(dāng)顆粒中值粒徑小于50 μm時，在下料的過程中，隨著時間的變化，流速的變化很大，極其不均勻，甚至發(fā)生斷流現(xiàn)象，不滿足流體方程。所以根據(jù)實際情況采取其他評價因子來表征流動性。

2.6.1 篩分型乳糖流動性表征

在Inhalac120，LH100，SV010，Inhalac230，SV003篩分型載體乳糖粉末中，得到如下流速與粉末物性（粒徑、堆積密度）和設(shè)備參數(shù)（振動電壓、電流、振動時間、孔徑）之間的關(guān)系。

根據(jù)Beverloo等[19]將托里拆利流體方程應(yīng)用于計算粉體材料，僅在重力作用下從料斗下方出口流出的速度W為

式中：為常數(shù)；g為顆粒的加速度；為毛細(xì)管孔徑；為顆粒中值粒徑；k為斜率。

在本文中，采用的裝置不同于Beverloo實驗，由于外力振動的存在，式（3）中的加速度應(yīng)為顆粒實際運動的有效加速度。作不同時間點t處W2/5關(guān)于顆粒中值粒徑d的函數(shù)，如圖7所示。其中，R是指W2/5與中值粒徑的線性相關(guān)系數(shù)。

對圖7中不同振動時間下W2/5關(guān)于d的函數(shù)作線性擬合，得到一階線性方程

其中，

式中：K為擬合直線斜率；B為擬合直線截距。

式中：η為轉(zhuǎn)換效率；U為馬達(dá)振動電壓；I為馬達(dá)電流；m為毛細(xì)管中粉末的質(zhì)量；ω為克服粉末內(nèi)聚力所做的功。

根據(jù)式（4）和式（7），得到

Beverloo等[19]指出式（3）中的常數(shù)C是和料斗出口幾何形狀相關(guān)的系數(shù)，本文采用相同的流道設(shè)計，因此C不作為變量對結(jié)果產(chǎn)生影響。在此振動模型中，認(rèn)為粉末被流化的效果主要與顆?？朔?nèi)聚力做功的大小以及顆粒振實密度有關(guān)，故令，定義L為流動性指數(shù)。實驗中發(fā)現(xiàn)指數(shù)a是與材料物性相關(guān)的常數(shù)，本實驗中篩分型乳糖的a約為4.9。將實驗數(shù)據(jù)代入，分別得到不同乳糖的L值。其中Inhalac120具有最小的L值，而SV003的L值最大，分別為13.30和16.74，其余L值均在兩者之間。5種乳糖的流動性根據(jù)其流動性指數(shù)由大到小為：SV003，Inhalac230 ，LH100，SV010， Inhalac120。即流動性指數(shù)L越小，流動性越好，從流道中流出的流速越高。從實驗中看出，該結(jié)果真實反映了這些乳糖粉末在漏斗型流道中流化與下料的實際情況。通過式（5）和式（6），可求得斜率k分別是?2.952，?2.442，?2.716，?3.183。再將k分別代入式（3），求得W的計算值。W的計算值與實驗值的對比結(jié)果如圖8所示。

圖8 流速的理論值與實驗值對比Fig.8 The theoretical value vs experimental value of flow rate

實驗值與計算值的偏差可能是由于模型中假設(shè)與實驗中稱量的誤差所致，但該偏差都在±20%范圍內(nèi)。因此，基于流動性指數(shù)L能夠評價 Inhalac120，LH100，SV010，Inhalac230，SV003的流動特性，區(qū)分其細(xì)微差異，定量表征出流動性[20]。

2.6.2 研磨型乳糖流動性表征

當(dāng)顆粒粒徑下降至50 μm以下時，單位時間內(nèi)下料質(zhì)量和RSD已經(jīng)無法表征流動性，但是本文新方法能夠很好地區(qū)分這幾種乳糖的流動性。由圖3可知，ML001和ML003的最大斜率均在第二次下料處，ML001的最大斜率為18.3，ML003的最大斜率為8.8。經(jīng)過3組重復(fù)實驗發(fā)現(xiàn)，ML001和ML003分別在振動到第八次和第六次時，下料趨于穩(wěn)定，此段的斜率分別為4.8和2.9。

LH210由于顆粒粒徑過小，顆粒之間結(jié)合力過大，在相同的振動激勵下，外力無法克服粉體的自由屈服極限，無粉末流出。

無論是最大斜率，還是粉末由最大下料質(zhì)量至逐漸穩(wěn)定這段時間的斜率，ML001的均大于ML003的。說明在振動下料的過程中，ML001顆粒運動更自由，可能因為顆粒之間的間隙大，管內(nèi)有更大空間供粒子運動，粒子直接接觸毛細(xì)管內(nèi)壁的面積更小，降低了內(nèi)壁的摩擦力，所以在同等外力的作用下，粒子運動更劇烈，粒子間相互作用力小，更利于顆粒的流動。

3 結(jié) 論

研究了一種基于振動微量給料技術(shù)的藥物粉末流動性檢測方法，考察了該方法的靈敏度，確定了測試范圍及其適用性，并結(jié)合粉體流動模型，表征了不同粒徑藥物粉末的流動性能。結(jié)果表明：與傳統(tǒng)方法相比，本方法具有較高靈敏度，能夠區(qū)分出不同粉末的細(xì)微流動性差異，定量表征出粉末的流動性。結(jié)合粉體流動模型，得到5種乳糖的流動性指數(shù)由大到小分別為：SV003，Inhalac230 ，LH100，SV010， Inhalac120。指數(shù)越小，流動性越好。此方法利用外力振動產(chǎn)生細(xì)管流道內(nèi)粉末顆 粒的重排作用，使得由于物性差異帶來不同內(nèi)聚力的粉末得到不同的流化效果，其流化效果的差異能從流出速率得到體現(xiàn)。因此，本方法亦適用于其他粉體材料，其檢測與評價結(jié)果對于粉末流動性敏感的工藝具有指導(dǎo)意義。