中藥復(fù)方聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的臨床研究*

王怡群 張 瑋 葉敏超 李 瑩

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 (上海， 200032)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC) 是肝內(nèi)中小膽管慢性進(jìn)行性非化膿性炎癥導(dǎo)致的慢性膽汁淤積性疾病[1]，主要的病理特征為門(mén)脈管受累、膽汁淤積及肝纖維化。PBC呈世界性分布，年發(fā)病率為0.33～5.8/10萬(wàn)[2]，其中歐美國(guó)家發(fā)病率高于其他國(guó)家。對(duì)于PBC，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)根治方法，熊去氧膽酸(UDCA)是目前治療PBC具有確實(shí)療效的首選藥物，亦是經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療PBC的一線藥物[3]，但仍有30%～40%的患者對(duì)UDCA生化應(yīng)答不佳[4]。根據(jù)其臨床癥狀與病因病機(jī)，本病在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬“黃疸”、“積聚”、“脅痛”、“臌脹”等范疇，其病因主要與先天不足和后天失養(yǎng)有關(guān)，與肝脾腎三臟關(guān)系密切。既往研究提示，中藥復(fù)方聯(lián)合UDCA治療PBC，可改善患者肝功能與免疫功能，其臨床療效明顯優(yōu)于單用UDCA治療[5-7]。本研究旨在探討中藥復(fù)方小柴胡湯合芍藥甘草湯聯(lián)合UDCA治療PBC的有效性及安全性，為臨床治療以及決策提供思路與理論指導(dǎo)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至2019年6月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肝病科門(mén)診及住院PBC患者90例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對(duì)照組各45例，所有患者及其家屬均已知情同意并簽署知情同意書(shū)。治療過(guò)程中對(duì)照組脫落2例，完成觀察病例共88例。治療組患者45例，其中男10例，女35例，平均年齡(58.69±9.90)歲；對(duì)照組患者43例，其中男10例，女33例，平均年齡(60.44±9.70)歲；兩組患者在年齡、性別、治療前肝功能等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷符合2018年美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)和2017歐洲肝臟病協(xié)會(huì)(EASL)制訂的PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)，以下3項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中具備2項(xiàng)可診斷PBC：a.AKP升高；b.AMA陽(yáng)性；c.肝臟組織學(xué)提示非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管破壞[8,9]。②對(duì)于AMA陰性的患者，抗-gp210或抗-sp100陽(yáng)性也可作為AMA 陰性PBC患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[8,9]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病毒性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病、遺傳代謝性肝病和腫瘤性疾病患者。②合并有心、腦、腎、內(nèi)分泌疾病、精神異常等嚴(yán)重原發(fā)病患者。③妊娠期患者。④有感染、腹水、出血、肝性腦病等晚期并發(fā)癥患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者給予UDCA(規(guī)格：250 mg/粒)，口服，13～15 mg·kg-1·d-1。治療組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服中藥復(fù)方煎劑(小柴胡湯合芍藥甘草湯化裁，柴胡6 g，黃芩、姜半夏、黨參各9 g，炒白芍、垂盆草各15 g，甘草、六月雪、生地黃、炒麥芽各12 g)。黃疸明顯者可加金錢(qián)草15 g；胃脹者加雞內(nèi)金15 g；伴舌質(zhì)暗或伴瘀斑者加莪術(shù)15 g；便秘者加萊菔子15 g。1劑/d，以水煎取汁400 ml，分2次早晚溫服，療程為24周。觀察兩組患者臨床癥狀變化，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估與療效判定，觀察兩組患者肝功能、免疫球蛋白及纖維化指標(biāo)的變化。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床癥狀包括乏力、黃疸、納差、皮膚瘙癢、肝區(qū)不適等。顯效：治療后患者臨床癥狀明顯緩解，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：治療后患者臨床癥狀有所緩解，肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，較治療前下降50%以上；無(wú)效：治療后臨床癥狀無(wú)明顯變化，肝功能指標(biāo)改善不明顯或較前惡化[10，11]。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 風(fēng)險(xiǎn)分層指標(biāo) 依據(jù)《2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和管理》中對(duì)于PBC風(fēng)險(xiǎn)分層靜態(tài)參數(shù)的評(píng)估[9]，其中包括①癥狀：若患者出現(xiàn)明顯的疲勞和瘙癢的癥狀則記為2分，若不明顯則記為1分，若無(wú)癥狀則記為0分；②血清學(xué)檢查：檢測(cè)患者的生化指標(biāo)，若膽紅素與白蛋白均異常則記為2分，兩者之一異常記為1分，兩者均正常記為0分；③纖維化指標(biāo)：記錄患者AST/PLT比值指數(shù)(APRI)，APRI>1.5表示有肝纖維化則記為2分，APRI在0.5～1.5之間記為1分，<0.5表示無(wú)顯著纖維化記為0分；④肝硬度指標(biāo)：用振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像(VCTE) 所測(cè)量的肝硬度值(LSM)，若LSM>9.6 kPa則記為2分，LSM在7.4～9.6之間則記為1分，LSM<7.4則記為0分；風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估：患者得分5～8分為高風(fēng)險(xiǎn)，2～4分為中風(fēng)險(xiǎn)，0～1分為低風(fēng)險(xiǎn)。

1.5.2 肝功能 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)、堿性磷酸酶(AKP)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)檢測(cè)。

1.5.3 免疫學(xué)指標(biāo) 免疫球蛋白IgG、IgA、IgM檢測(cè)。

1.5.4 APRI值 APRI=[{AST/ULN}×100]/PLT(10^9/L)。(ULN：所在醫(yī)院AST正常值上限)APRI評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：<0.5為無(wú)顯著纖維化，<1.5為無(wú)肝硬化，>1.5為有肝纖維化，>2為有肝硬化。

1.5.5 不良事件 治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能、血常規(guī)等。

2 結(jié)果

2.1 風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估結(jié)果 見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組患者治療前后免疫學(xué)指標(biāo)及APRI比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后免疫球蛋白及APRI比較

2.4 兩組患者治療前后肝功能比較 見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療過(guò)程中均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

PBC一般起病隱匿，病程緩慢，病情復(fù)雜多變。臨床上好發(fā)于40歲以上女性，病理機(jī)制尚不完全清楚，可能與異常自身免疫反應(yīng)有關(guān)[12,13]，飲酒、吸煙、感染等均會(huì)誘導(dǎo)本病的發(fā)生?；颊叱跗诙酂o(wú)癥狀，偶可見(jiàn)黃疸、納差、乏力、皮膚瘙癢等表現(xiàn)[14]。PBC診斷主要靠肝內(nèi)膽汁淤積特征(AKP和GGT水平升高，影像學(xué)排除肝外膽系梗阻)、抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性和/或以小葉間膽管非化膿性炎癥為主的病理特征[15]，其中自身抗體血清AMA是診斷PBC的特異性指標(biāo)，尤其是AMA-M2亞型的陽(yáng)性率為90%～95%[14]。但是仍有部分PBC患者 AMA為陰性。新型特異性抗核抗體如抗-gp210和抗-sp100聯(lián)合檢測(cè)有助于診斷抗線粒體抗體陰性的PBC[15]。此外，抗-gp62、抗-Kelch樣核蛋白12(Kelch-like protein 12，KLHL12)、抗線粒體己糖激酶1(hexokinase 1，HK1)抗體以及精子發(fā)生相關(guān)蛋白SPATA31A3、糖蛋白A主導(dǎo)重復(fù)序列(glycoprotein A repetitions pred omi nant，GARP)2種抗原也顯示出了一定的應(yīng)用前景[15]。UDCA是治療PBC的首選藥物，也是目前唯一具有長(zhǎng)期療效的藥物，早期診斷以及UDCA的有效治療可改善PBC的預(yù)后[16]。UDCA能提高循環(huán)膽汁酸親水性指數(shù)，抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，促進(jìn)肝細(xì)胞以及膽管細(xì)胞的分泌，加速內(nèi)源性膽汁酸排泄，較好地緩解PBC患者膽汁淤積程度，改善患者肝功能指標(biāo)及組織學(xué)病理病變，從而減慢病情進(jìn)展，減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量與存活率，有助于PBC患者病情的長(zhǎng)期穩(wěn)定。經(jīng)過(guò)積極治療，大部分患者的生存期與正常人無(wú)異，只有部分患者會(huì)進(jìn)展成肝硬化[17]。

《素問(wèn)·平人氣象論》中曰：“溺黃赤，安臥者，黃疸……目黃者，曰黃疸” ，指出了黃疸的臨床癥狀有身黃、目黃、小便黃。祖國(guó)醫(yī)學(xué)中本病主要病理因素為濕、熱、瘀、毒，病機(jī)特征為虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)，本虛表現(xiàn)在肝、脾、腎虧虛，標(biāo)實(shí)表現(xiàn)為濕阻、燥結(jié)、血瘀等方面[3]，治療時(shí)多采用滋陰、清熱、利濕、化瘀等治療原則。此次研究中藥復(fù)方小柴胡湯合芍藥甘草湯化裁來(lái)治療PBC，以柴胡和解表里、疏肝解郁，黃芩清熱滋陰、瀉火解毒，與柴胡共達(dá)清泄邪熱之效；生地黃、垂盆草、六月雪清熱滋陰、祛濕解毒；黨參、炒麥芽補(bǔ)中益氣、健脾和胃；姜半夏溫中降逆化痰；白芍養(yǎng)血斂陰柔肝；甘草緩急止痛、調(diào)和諸藥；全方寒熱并用，補(bǔ)瀉兼施，氣血同治，扶正驅(qū)邪，共奏疏肝清熱，益氣和中之功。有實(shí)驗(yàn)研究證明小柴胡湯與芍藥甘草湯在防治肝病方面具有抗纖維化、保肝降酶、抗炎抗病毒、抑制脂肪生成、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜等作用[6,7]，柴胡可以降低血清中ALT、AST指標(biāo)及TG水平，升高肝組織中抗氧化物質(zhì)，通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、消除過(guò)量自由基以及減少炎癥反應(yīng)來(lái)保護(hù)肝臟[18]，還能通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)以及核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)活性，發(fā)揮抗肝纖維化的效果[19]；黃芩可抗炎抗菌、調(diào)節(jié)免疫，其有效成分黃芩苷可通過(guò)抑制肥大細(xì)胞中組胺的釋放而減少炎癥介質(zhì)的釋放，對(duì)急性肝損傷的小鼠具有顯著的保護(hù)作用[20]；芍藥能夠解痙、鎮(zhèn)痛、抗氧化[21]，白芍總苷及其所含主要成分芍藥苷+芍藥內(nèi)酯苷對(duì)四氯化碳所致小鼠急性肝損傷有明顯的保護(hù)作用[22]；甘草及其有效成分具有抗氧化、抗炎、抗肝纖維化等藥理作用[18]，甘草酸可抑制HSC的活化、阻止肝纖維化進(jìn)程，甘草總皂苷與甘草水提物均可以改善慢性肝損傷，并對(duì)肝損傷大鼠腸道菌群發(fā)揮不同的調(diào)控[23]。

表4 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

在本研究中，兩組患者經(jīng)過(guò)24周治療后，肝功能、免疫球蛋白、APRI指標(biāo)均有改善，病情風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)顯著降低；其中，在肝功能方面，治療組患者γ-GT降低更加顯著，提示聯(lián)合用藥可更好地緩解PBC患者膽汁淤積程度。綜上所述，中藥復(fù)方聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC具有較好臨床療效，治療組患者總有效率優(yōu)于對(duì)照組，有助于延緩疾病進(jìn)展，值得臨床推廣應(yīng)用。