聯(lián)合放化療對基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的療效及影響因素

胡清軍，李娟，賴名耀，周兆明，文磊，鄧官華，李少群，蔡林波，杜莎莎

1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放療科，廣東廣州 510515；2廣東三九腦科醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州510510

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤是一類異質(zhì)性腫瘤［1］，最常發(fā)生于松果體區(qū)及鞍上區(qū)。位于基底節(jié)區(qū)的生殖細(xì)胞腫瘤是一種較為罕見的顱內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，約占顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的10%［2］，存在影像學(xué)不典型，易誤診，腫瘤易播散或轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。該種疾病較為罕見，相關(guān)預(yù)后因素被認(rèn)識(shí)普遍不足。生殖細(xì)胞腫瘤可分為生殖細(xì)胞瘤及非生殖性生殖細(xì)胞腫瘤［3］。生殖細(xì)胞腫瘤可根據(jù)腫瘤標(biāo)記物及典型的臨床、影像特征進(jìn)行診斷［4］。目前對于生殖細(xì)胞類腫瘤臨床上多采用先放化療，根據(jù)放化療療效決定是否使用二次評估手術(shù)［5］。由于基底節(jié)區(qū)腫瘤手術(shù)切除可能帶來神經(jīng)功能損傷，因此放化療是基底節(jié)生殖細(xì)胞腫瘤的重要治療手段。放化療對基底節(jié)生殖細(xì)胞腫瘤的療效可影響患者的預(yù)后。較大的照射范圍及提高病灶的局部放療劑量可能帶來更好的局部腫瘤控制，同時(shí)也將帶來并發(fā)癥增加的風(fēng)險(xiǎn)［6］?；坠?jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤較罕見，且相關(guān)文獻(xiàn)多報(bào)道基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的早期診斷和影像學(xué)特點(diǎn)［7］，臨床上既存在容易誤診又存在治療策略不統(tǒng)一的問題。因此對放化療對基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的療效進(jìn)行分析，找到影響療效的臨床因素，對進(jìn)行更合理的臨床決策有重要作用。本研究回顧性分析2009年1月～2019年1月廣東三九腦科醫(yī)院腫瘤中心收治的52例基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的臨床資料，對全組患者進(jìn)行生存分析，并將放化療后存在殘留與無殘留的兩組患者進(jìn)行組間各臨床因素比較，以分析影響放療抗拒的臨床因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月～2019年1月首診于廣東三九腦科醫(yī)院顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的病例共318例，將累及基底節(jié)區(qū)并接受放化療的52例患者病灶納入分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)手術(shù)病理或腫瘤標(biāo)志物診斷的顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤；腫瘤位于基底節(jié)區(qū)；不合并嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾??；在我院完成相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：確診后未接受放化療的患者；首診即進(jìn)行以根治性手術(shù)為主的患者（首先行活檢手術(shù)以明確病理的患者可納入分析）；活檢手術(shù)證實(shí)為成熟性畸胎瘤的患者。52例患者中，男性45例（86.5%），女性7例（13.5%），中位年齡12歲（5～32歲）；14歲以下兒童35例（67.3%），14 歲以上兒童17 例（33.7%）。中位病程11.7月（1～54月）。病程中出現(xiàn)的癥狀包括肢體乏力44例（84.6%），頭痛12例（23.1%），尿崩9例（17.3%），惡心嘔吐6 例（11.5%），性早熟5 例（9.6%），性格改變5 例（9.6%），頭暈4例（7.7%），發(fā)育遲緩4例（7.7%），肌張力高3例（5.8%）。

1.2 診斷方法

治療前所有擬診患者均行血清腫瘤標(biāo)記物檢查，部分患者行腦脊液腫瘤標(biāo)記物檢查。腫瘤標(biāo)記物包括：人促絨毛膜激素β亞單位（β-HCG）及甲胎蛋白（AFP）。臨床上可以通過血清或腦脊液腫瘤標(biāo)記物（β-HCG和/或AFP）升高，并結(jié)合發(fā)病年齡、臨床癥狀、影像學(xué)特征臨床診斷。依據(jù)《兒童原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤多學(xué)科診療專家共識(shí)》［8］診斷使用腫瘤標(biāo)記物標(biāo)準(zhǔn)定為：生殖細(xì)胞瘤：血清和腦脊液AFP正常，β-HCG：3～50 mU/mL；非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤：血清和（或）腦脊液AFP>正常值上限（我中心AFP正常值上限為8.78 ng/mL）和/或β-HCG>50 mU/mL。病灶未合并升高的腫瘤標(biāo)記物，通過活檢手術(shù)獲得手術(shù)標(biāo)本。

1.3 治療方法

放療：所有患者均接受放療。其中診斷為生殖細(xì)胞瘤未出現(xiàn)中樞播散的患者接受處方劑量全腦全脊髓（CSI）24 Gy+局部瘤床16 Gy，若放療后仍有腫瘤殘留，局部適形推量至54 Gy或立體定向放射外科推量4～6 Gy。非生殖性生殖細(xì)胞腫瘤：無播散證據(jù)的全腦全脊髓30 Gy+局部瘤床推量至54 Gy±X刀。伴有顱內(nèi)播散，全腦總量至36 Gy；伴有脊髓播散，全脊髓放療至36 Gy。

化療：化療為放療后1月開始。化療方案為鉑類為主的化療包括：BEP方案：順鉑（DDP）20 mg/m2d1-5+足葉乙甙（VP-16）80 mg/m2d1-5+博來霉素（BLM）10 mg/m2d1、5，每4周重復(fù)；EP方案：DDP 20 mg/m2d1-5+VP-16 80 mg/m2d1-5，4周重復(fù)。4例化療方案為IEP方案：DDP 20 mg/m2d1-5+VP-16 80 mg/m2d1-5+異環(huán)磷酰胺800 mg/m2d1-5，4周重復(fù)。中位化療周期數(shù)為6療程（0～8療程）。

1.4 隨訪

治療期間手術(shù)前后、放療前后、每2周期化療后均復(fù)查頭顱MRI、脊髓MRI、血清腫瘤標(biāo)志物，治療結(jié)束后每半年復(fù)查頭顱MRI、脊髓MR、血清腫瘤標(biāo)志物。

療效評價(jià)參考COG 研究中的ACNS0122 及ACNS1123評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)定義病灶在影像學(xué)上的完全消失或鞍上區(qū)殘留病灶在MRI增強(qiáng)圖像上直徑不超過0.5 cm或松果體區(qū)殘留病灶在MRI增強(qiáng)圖像上直徑不超過1.0 cm，并且腦脊液、血清AFP、β-HCG均正常；部分緩解（PR）鞍上區(qū)殘留病灶在MRI增強(qiáng)圖像上直徑超過0.5 cm或松果體區(qū)殘留病灶在MRI增強(qiáng)圖像上直徑超過1.0 cm，而且病灶3個(gè)垂直直徑的乘積減少≥65%，并且腦脊液和血清AFP、β-HCG均正常；疾病穩(wěn)定（SD）定義病灶縮小或增大達(dá)不到PR或疾病進(jìn)展（PD）標(biāo)準(zhǔn)，并且腫瘤標(biāo)志物并未較基線增加；PD 定義為病變增大40%或以上或出現(xiàn)新病變和/或腫瘤標(biāo)志物的增加。治療后評估療效為SD及PD者定義為明顯殘留［9-10］。

不良反應(yīng)評估：放化療不良反應(yīng)在治療期間及時(shí)評估，放療不良反應(yīng)按美國腫瘤放射治療協(xié)作組織早期和晚期毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，化療不良反應(yīng)按美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)評定［11］。

1.5 生存及預(yù)后因素分析

觀察終點(diǎn)為無進(jìn)展生存時(shí)間、生存時(shí)間。無進(jìn)展生存時(shí)間的統(tǒng)計(jì)從確診時(shí)間到患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或末次隨訪時(shí)間；生存時(shí)間的統(tǒng)計(jì)從確診時(shí)間到患者發(fā)生死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件及R語言進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間ORR、DCR差異比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier計(jì)算無進(jìn)展生存期、總生存期，并采用Log-rank檢驗(yàn)對不同臨床因素進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 診斷情況

結(jié)合腫瘤標(biāo)記物及病理診斷，臨床診斷為生殖細(xì)胞瘤患者30例（59.6%），非生殖性生殖細(xì)胞瘤患者22例（40.4%）。接受手術(shù)的26例患者病理為：生殖細(xì)胞瘤22例（84.6%），卵黃囊瘤3 例（11.5%），成熟畸胎瘤1 例（3.8%）。

2.2 療效評估

52 例患者中放化療后療效達(dá)CR 患者38 例（73.1%），PR 8 例（15.4%），SD 1 例（1.9%），PD 5 例（9.6%）。放化療后腫瘤明顯，接受二次手術(shù)的病例示圖（圖1）。將明顯殘留組與對照組的各項(xiàng)臨床特征進(jìn)行組間比較，結(jié)果提示患兒的腫瘤類型（生殖細(xì)胞瘤vs非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤），治療前的AFP均值、高AFP值患兒比例在兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。診斷為生殖細(xì)胞瘤患者CR 28例，PR 2例，無明顯殘留患者；診斷為非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤的患者CR 10例，PR 6例，治療后仍存在明顯殘留6例（27.3%），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013，圖2）。

圖1 輻射抗拒基底節(jié)區(qū)卵黃囊瘤放療前后及手術(shù)前后影像學(xué)檢查1例（生存時(shí)間104月）Fig.1 MRI of a case of yolk sac tumor in basal ganglia during the follow-up)overall survival:104 months)

2.3 不良反應(yīng)評估

所有患者療后均未觀察到急性神經(jīng)放射性毒性。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害、耳毒性。其中10例發(fā)生I度骨髓抑制（19.2%），21 例II 度骨髓抑制（40.4%），14 例III 度骨髓抑制（26.9%），2例IV度骨髓抑制（3.8%）。

2.4 生存分析

至2020年6月15日，中位隨訪時(shí)間38月（范圍13～125月），隨訪49例，3例失訪。其中40人生存，9例死亡。3年總生存率83%，3年無進(jìn)展生存率84%（圖3）。單因素及多因素分析均發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束時(shí)是否存在腫瘤明顯殘留（疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展）是影響生存率的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.024，HR=0.306，95%CI：0.024～1.488，表2）。

3 討論

生殖細(xì)胞腫瘤多見于松果體區(qū)及鞍上區(qū)。由于第三腦室發(fā)育過程中可使（多能細(xì)胞）偏離中線而異位，因此，生殖細(xì)胞腫瘤也可發(fā)生于基底節(jié)、丘腦和大腦半球等部位［1］?；坠?jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤較少見，占顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤的5%～20%［2,12］，男性更常見［13］?；坠?jié)腫瘤多呈彌漫性生長，邊緣欠清晰［14］。其擴(kuò)散形式與松果體區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的室管膜直接蔓延或沿腦脊液種植擴(kuò)散有所不同，腫瘤可沿纖維束向?qū)?cè)基底節(jié)擴(kuò)散，由于這些生長特點(diǎn)，基底節(jié)區(qū)腫瘤在術(shù)后易發(fā)生神經(jīng)功能損害［15］，難以通過單純手術(shù)到達(dá)良好的局部控制，因此放化療對基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤的療效對患者預(yù)后極其重要。

世界衛(wèi)生組織將中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤分為7組，分別為生殖細(xì)胞瘤、胚胎癌、卵黃囊瘤、絨癌、畸胎瘤（成熟性及非成熟性）、畸胎瘤惡變及混合性畸胎瘤［16］。除成熟性畸胎瘤外，其他類型生殖細(xì)胞腫瘤均需接受包含放化療的綜合治療。生殖細(xì)胞瘤對放化療高度敏感［17］，部分及全切和診斷性腫瘤活檢并未對其帶來臨床獲益。近20年來放療前含鉑類方案的化療聯(lián)合全腦室或全中樞放療及局部推量放療逐漸成為生殖細(xì)胞瘤的主要治療方式［18］。非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤中的卵黃囊瘤，惡性畸胎瘤等成分對放化療敏感程度較生殖細(xì)胞瘤低，與生殖細(xì)胞瘤相比預(yù)后較差，但隨著綜合治療的增加，這種差異逐漸縮?。?9］。我們的研究中，診斷為生殖細(xì)胞瘤的患者在放化療后均達(dá)到部分緩解以上的治療效果，而在非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤22例患者中，有6例患者（6/21，28.5%）存在放化療后腫瘤殘留，這即是兩者放化療敏感性不同的結(jié)果。腫瘤殘留后手術(shù)難以完全切除使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高，導(dǎo)致治療失敗，我們的研究中治療后存在腫瘤殘留是獨(dú)立的預(yù)后因素。

表1 基底節(jié)區(qū)治療后殘留組與對照組間患者臨床特征差異Tab.1 Clinical characteristics of germ cell tumors in the basal ganglia(n=52)

圖2 52例基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤患者的總生存率及無疾病進(jìn)展生存率Fig.2 Overall survival and disease-free survival of 52 patients with germ cell tumors in the basal ganglia.

圖3 治療后是否存在病灶殘留是影響無進(jìn)展生存率及總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素（A～B），以及腫瘤種類及是否治療前存在較高的腫瘤標(biāo)記物影響治療后效果（C～D）Fig.3 Whether there is residual disease after treatment is an independent prognostic factor that affects progression-free survival and overall survival(A-B),and tumor types and with high tumor markers before treatment affect the post-treatment effect(C-D).*P<0.05;**P<0.01.

表2 影響基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤生存的多因素預(yù)后分析Tab.2 Univariate and multivariate survsval analysis of prognostic factors

HCG和AFP水平與腫瘤組織類型及腫瘤預(yù)后相關(guān)。AFP升高主要見于卵黃囊瘤，也見于惡性畸胎瘤和胚胎癌［20］。SIOP-CNS-GCT-96臨床試驗(yàn)按照AFP升高程度進(jìn)行預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)AFP>1000 ng/mL 組預(yù)后最差［21］。AFP、HCG升高程度較高的腫瘤提示腫瘤包含卵黃囊瘤或絨癌成分，在日本分期中包含卵黃囊瘤成分及絨癌成分的非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤即為高風(fēng)險(xiǎn)組，對比中等風(fēng)險(xiǎn)組治療后生存率明顯較差［1］。我們的研究中合并AFP或高β-HCG值的患者治療后出現(xiàn)腫瘤殘留的比例明顯高于對照組。由于兩組病例數(shù)分布不均，隨訪時(shí)間不長，在生存率上未出現(xiàn)顯著差異。在目前的臨床治療中，我們并未對合并高腫瘤標(biāo)記物值的患者進(jìn)行更高強(qiáng)度的治療，如延長化療周期，加大化療強(qiáng)度以及更積極的放療和手術(shù)策略。在下步的研究中可采用更積極的治療手段以獲得更好的臨床療效。

生殖細(xì)胞瘤因?qū)Ψ呕熋舾?，通常需要再次手術(shù)的情況罕見，而對非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤，治療順序尚存爭議。一小部分接受化療的生殖細(xì)胞腫瘤患者可能有腫瘤標(biāo)記物的正?；?，影像學(xué)反應(yīng)不完全。偶爾可見腫塊繼續(xù)擴(kuò)大然而腫瘤標(biāo)記物已經(jīng)正?；＿@種情況通常被稱為生長性畸胎瘤綜合征，表現(xiàn)為較成熟的生殖細(xì)胞成分（如未成熟畸胎瘤）對放療或化療缺乏反應(yīng)［22］。在這種情況下，通常需要手術(shù)來進(jìn)行減瘤、組織學(xué)確認(rèn)和排除混合生殖細(xì)胞腫瘤成分，這類手術(shù)稱為二次評估手術(shù)［23］。對殘留病灶，二次評估手術(shù)可做到更好的局控。在高級別膠質(zhì)瘤的治療中，由于膠質(zhì)瘤成分對放化療均不敏感，因此安全范圍的最大切除術(shù)是保證療效的有力手段。對于放化療不敏感成分的殘留非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤，手術(shù)的切除程度可能與治療后的預(yù)后相關(guān)［24］。

綜上所述，基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞類腫瘤隨腫瘤類型、腫瘤標(biāo)記物的不同對治療反應(yīng)不同，治療后存在明顯殘留是影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素。對于明顯殘留的非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤建議行再次手術(shù)治療以利于局部控制。對治療前存在較高AFP的非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤患者建議加大治療強(qiáng)度。