阿司匹林對結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防作用的新進(jìn)展

郎吉萍，戴秋月，呂萍，潘杭雨，郭志剛

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東廣州510515

結(jié)直腸癌（CRC）是常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率在全球惡性腫瘤中位居第3位，死亡率位居第2位。據(jù)估計，2018年全世界有超過180萬新發(fā)的CRC病例［1-2］。近年來我國CRC的發(fā)病率呈逐年上升趨勢［3］。雖然靶向藥物、免疫檢查點抑制劑的研發(fā)使癌癥治療取得了很大進(jìn)展，但其不良反應(yīng)及治療費(fèi)用仍然是一個主要問題。化學(xué)預(yù)防作為降低癌癥死亡率更經(jīng)濟(jì)有效的策略，正受到越來越多的關(guān)注?！盎瘜W(xué)預(yù)防”是指用合成或天然物質(zhì)來降低患癌風(fēng)險，推遲癌癥的發(fā)病時間，或逆轉(zhuǎn)致癌過程。阿司匹林是目前最具前景的CRC化學(xué)預(yù)防藥物。

1 阿司匹林化學(xué)預(yù)防作用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

阿司匹林（乙酰水楊酸）不僅被廣泛用于急性冠脈綜合征、冠狀動脈支架植入術(shù)和冠狀動脈旁路移植術(shù)的術(shù)后二級預(yù)防等領(lǐng)域，其在CRC防治領(lǐng)域中的地位也越來越重要。2016年，美國預(yù)防服務(wù)工作組發(fā)表了阿司匹林用于心血管疾病和CRC一級預(yù)防的推薦聲明，其采用美國心臟病協(xié)會/美國心臟協(xié)會提出的風(fēng)險計算方法來預(yù)測10年動脈粥樣硬化性心血管病事件風(fēng)險，推薦10年心血管風(fēng)險≥10%且無出血風(fēng)險增加的50～69歲人群可服用低劑量阿司匹林來預(yù)防CRC［4］。2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的CRC臨床實踐指南也推薦阿司匹林用于CRC根治術(shù)后的“輔助治療”，以達(dá)到腫瘤二級預(yù)防的目的。

1.1 阿司匹林對結(jié)腸腺瘤的化學(xué)預(yù)防作用

降低息肉或腺瘤負(fù)擔(dān)一直被認(rèn)為是預(yù)防CRC的一個重要終點。研究發(fā)現(xiàn)約有85%的CRC是由進(jìn)展期腺瘤發(fā)展而來的，由腺瘤到惡性腫瘤的轉(zhuǎn)變需要10～20年，而腺瘤切除降低了CRC的風(fēng)險［5-6］。因此，大量研究將阿司匹林對結(jié)直腸腺瘤的預(yù)防作用作為預(yù)防CRC的替代療效指標(biāo)［7-8］。其中AFPPS［9］、APACC［10］、CALGB［11］和ukCAP［12］的研究成果具有重要意義，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠使結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險降低4%～39%。

AFPPS［9］研究共納入1121例有結(jié)直腸腺瘤病史的患者，分別給予安慰劑、低劑量阿司匹林（81 mg/d）和高劑量阿司匹林（325 mg/d），發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林組的腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯低于安慰劑組（HR=0.81，95%CI：0.69～0.96），進(jìn)展期腺瘤或腫瘤發(fā)生風(fēng)險下降更為顯著（HR=0.59，95%CI：0.38～0.92）。但高劑量阿司匹林組與安慰劑組在結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率上無顯著差異，研究也未對這一結(jié)果提出合理的解釋。APACC［10］研究發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林1年后的患者發(fā)生3個及以上腺瘤和至少1個>5 mm的腺瘤的風(fēng)險降低。CALGB［11］研究納入635例CRC根治術(shù)后患者，試驗組給予阿司匹林325 mg/d，結(jié)果顯示試驗組的平均復(fù)發(fā)結(jié)直腸腺瘤數(shù)量相比于安慰劑組明顯減少（0.30±0.87vs0.49±0.99，P=0.003），腺瘤復(fù)發(fā)率明顯低于安慰劑組（17%vs27%，P=0.004）。ukCAP［12］研究表明，阿司匹林降低了腺瘤的風(fēng)險（HR=0.79，95%CI：0.63～0.99）和進(jìn)展期腺瘤的風(fēng)險（HR=0.63，95%CI：0.43～0.91)。

其他研究也觀察到了類似的結(jié)果，并得到薈萃分析的支持［13-14］。對4個隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗進(jìn)行的薈萃分析評估了阿司匹林（75～325 mg/d）預(yù)防大腸腺瘤復(fù)發(fā)的有效性和安全性，其中包括2967名既往有大腸腺瘤或大腸癌病史的患者，綜合分析發(fā)現(xiàn)，與服用安慰劑的患者相比，服用任何劑量阿司匹林的患者腺瘤復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險降低了17%（RR=0.83，95%CI：0.72～0.96），晚期病變的相對風(fēng)險降低了28%（RR=0.72，95%CI：0.57～0.90）。此外，近期一項隨機(jī)對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)雖然口服300 mg/d的阿司匹林1年后結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率并未降低，但平均復(fù)發(fā)腺瘤數(shù)量卻顯著減少，表明阿司匹林對復(fù)發(fā)性結(jié)直腸腺瘤具有預(yù)防作用［15-16］。

1.2 阿司匹林對CRC的化學(xué)預(yù)防作用

最早報道阿司匹林與CRC風(fēng)險之間的負(fù)相關(guān)是在1988年的一項病例對照研究中。這項研究發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林或含阿司匹林藥物的患者CRC風(fēng)險降低47%（RR=0.53，95%CI：0.40～0.71，P<0.001）［17］。隨后許多前瞻性隊列或病例對照研究證實了阿司匹林長期治療對降低CRC發(fā)病率的作用。一項關(guān)于癌癥發(fā)病率和死亡率的大型前瞻性研究（n=146 113）發(fā)現(xiàn)，長期每日使用阿司匹林（≥5年）與CRC發(fā)病率顯著降低有關(guān)（RR=0.68，95%CI：0.52～0.90）［18］；一項基于丹麥人群的大型病例對照研究(10 280例CRC病例和102 800例對照)報道，連續(xù)服用小劑量阿司匹林超過5 年的患者患CRC 的風(fēng)險顯著降低（OR=0.73，95%CI：0.54～0.99）［19］。Cao等［20］基于2項大型前瞻性美國隊列研究，評估了阿司匹林預(yù)防癌癥的潛在益處。在他們的聯(lián)合隊列分析中，定期服用阿司匹林可使總體癌癥風(fēng)險降低約3%（n=135 965，RR=0.97，95%CI：0.94～0.99）。重要的是，這一下降主要是由于胃腸道癌癥風(fēng)險顯著降低了15%（RR=0.85，95%CI：0.80～0.91），特別是大腸癌（RR=0.81，95%CI：0.75～0.88）。研究發(fā)現(xiàn)每周服用50～150 mg阿司匹林超過5年，才能觀察到阿司匹林對胃腸道癌癥明顯的保護(hù)作用［20］。研究還表明，無論患者是否接受了內(nèi)窺鏡篩查，阿司匹林都可能有絕對的益處。在沒有接受內(nèi)鏡檢查的受試者中，定期使用阿司匹林可預(yù)防33例大腸癌/10萬人年（PAR=17.0%）；在接受內(nèi)鏡檢查的受試者中可預(yù)防18例大腸癌/10萬人年（PAR=8.5%）［20］。

評估阿司匹林預(yù)防心血管疾病療效和安全性的隨機(jī)對照試驗的后期分析也為阿司匹林在降低CRC發(fā)病率方面的作用提供了令人信服的證據(jù)。女性健康研究是一項關(guān)于隔日服用阿司匹林（100 mg）與安慰劑的隨機(jī)、安慰劑對照試驗［21］。其在10年的隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)CRC 發(fā)病率有任何降低（RR=1.03，95%CI：0.83-1.28）。然而，在隨訪分析延長至18年時，觀察到阿司匹林組CRC 發(fā)生率顯著降低42%（RR=0.58，95%CI：0.42～0.80）。一項薈萃分析對長期服用阿司匹林(75～300 mg/d）的4個合并試驗進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)隨訪20年后CRC的風(fēng)險降低了24%（n=14 033，HR=0.76，95%CI：0.63～0.94）［22］。阿司匹林治療超過5年獲益明顯（HR=0.68，95%CI：0.54～0.87）。同樣，對支持阿司匹林用于CRC一級預(yù)防的循證建議的文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)開始使用阿司匹林治療10～19 年后，CRC 風(fēng)險降低了40%（RR=0.60，95%CI：0.47～0.76）［23］。

一項對726 例CRC患者（90%為中國人）的觀察性研究表明術(shù)后使用阿司匹林的患者CRC復(fù)發(fā)及病死率比未使用阿司匹林的患者低60%，生存分析則顯示使用阿司匹林的患者5年內(nèi)的死亡率顯著下降［24］。我國的一項前瞻性研究同樣證實了服用阿司匹林是CRC的保護(hù)性因素。研究對204 170名阿司匹林服用者和408 339名非使用者進(jìn)行了10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)與非使用者相比，阿司匹林服用者的CRC發(fā)病風(fēng)險降低（RR=0.71，95%CI：0.67～0.75）［25］。

阿司匹林對CRC的化學(xué)預(yù)防也在家族性腺瘤息肉病患者、林奇綜合征（遺傳性非息肉病性CRC）患者等CRC高危人群中進(jìn)行了研究。結(jié)直腸腺瘤/癌癥預(yù)防計劃1研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林不能降低家族性腺瘤性息肉病的結(jié)腸息肉負(fù)擔(dān)，但使用1年或更長時間的阿司匹林可以減少最大的息肉大小［26］。CAPP2研究是以CRC為主要終點的阿司匹林隨機(jī)安慰劑對照試驗，調(diào)查了林奇綜合征患者服用600 mg/d阿司匹林的情況。雖然最初的分析沒有顯示出顯著差異，但之后的分析顯示，對于服用阿司匹林至少2年的參與者CRC風(fēng)險顯著降低（HR=0.41，95%CI：0.19～0.86）［27-28］。英國國家健康與護(hù)理卓越研究所也因此更新了他們預(yù)防CRC的建議，特別提倡在至少2年內(nèi)每天服用阿司匹林。最新研究表明，連續(xù)服用阿司匹林2 年以上的林奇綜合征患者，CRC的發(fā)病率降低50%，并且阿司匹林的這種保護(hù)作用可持續(xù)20年［29］。

目前已有大量研究證實阿司匹林對CRC具有較好的預(yù)防作用，然而也有一些研究沒有得出積極的結(jié)論。醫(yī)生健康研究共納入22 071名男性醫(yī)師，比較了隔日服用325 mg阿司匹林與安慰劑對CRC的預(yù)防效果。經(jīng)過12年的隨訪發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的使用與CRC的發(fā)病率無明顯相關(guān)［30］。seAFOod研究共納入709例CRC高?；颊撸S機(jī)分為安慰劑組、二十碳五烯酸組、阿司匹林組和聯(lián)合治療組，持續(xù)干預(yù)12月。結(jié)果顯示，各組間患者結(jié)直腸腺瘤檢出率無顯著差異［31］。這些臨床結(jié)果差異有可能來自于阿司匹林劑量、使用頻率及使用時長不同。隨訪中的脫落、數(shù)據(jù)缺如也可能是影響試驗結(jié)果的因素。

關(guān)于使用阿司匹林預(yù)防老年人CRC的數(shù)據(jù)有限且結(jié)論不一。老年患者是需要特別關(guān)注的一部分人群。他們是癌癥高風(fēng)險人群，通常有許多合并癥，服用多種藥物，生理年齡和實際年齡之間經(jīng)常存在差異，且存在出血和血栓發(fā)生的高風(fēng)險。一項針對老年患者（≥65歲）的前列腺癌、肺癌、CRC和卵巢癌的篩查試驗顯示阿司匹林具有保護(hù)作用。每周使用阿司匹林≥3次可以降低CRC的風(fēng)險（HR=0.71，95%CI：0.61～0.84，P<0.001）［32］。然而最近發(fā)表的一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究（ASPREE）顯示，在年齡≥70歲（美國黑人或西班牙裔≥65歲）的老年人中使用81～100 mg的阿司匹林，平均隨訪4.7年后CRC相關(guān)的死亡風(fēng)險增加（HR=1.77，95%CI：1.02～3.06，P<0.05）［33］。服用阿司匹林對老年人CRC沒有益處有幾種可能的原因：首先，治療和/或隨訪的持續(xù)時間可能不足，這一點可能會通過長期隨訪進(jìn)一步明確；其次，阿司匹林可能會有潛在的生物效應(yīng)，這種效應(yīng)可能會因接觸時間的不同而不同，絕大多數(shù)ASPREE參與者（89%）在登記前從未定期使用阿司匹林，阿司匹林在晚年服用可能并不能有效降低癌癥風(fēng)險；第三，老年人發(fā)生CRC的途徑可能不同，CpG島甲基化表型、BRAF突變發(fā)生率更高，而阿司匹林可能對這些途徑較不敏感［34］。阿司匹林對老年患者CRC的化學(xué)預(yù)防作用有待更多的臨床試驗提供證據(jù)。

2 阿司匹林化學(xué)預(yù)防的副作用、適宜劑量及使用時間

消化道出血是長期服用阿司匹林最常見及最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且出血事件的發(fā)生呈劑量依賴性。另外，阿司匹林與幽門螺桿菌具有協(xié)同作用，研究發(fā)現(xiàn)，既往存在幽門螺桿菌感染的患者，服用阿司匹林后可使消化性潰瘍的發(fā)病率增高［35］。一項針對ASPREE研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，老年人服用低劑量阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防，其發(fā)生嚴(yán)重消化道出血的風(fēng)險增高60%［36］。預(yù)防及治療阿司匹林所致消化道損傷的臨床研究也在進(jìn)行中。質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）是預(yù)防阿司匹林所致消化道損傷的首選藥物。富馬酸沃諾拉贊是一種新型的可逆性PPI，其起效迅速，不受胃酸破壞并且可改善夜間酸突破現(xiàn)象。與15 mg蘭索拉唑相比，10 mg富馬酸沃諾拉贊可顯著降低低劑量阿司匹林所致消化性潰瘍復(fù)發(fā)率（P=0.039）［37］。臨床研究表明，米索前列醇（200 μg，4次/d）可有效治療低劑量阿司匹林所致的小腸潰瘍、糜爛及出血［38-39］。

關(guān)于阿司匹林化學(xué)預(yù)防的適宜劑量，需要綜合考慮各種因素以獲得更高的效益-風(fēng)險比。既往研究認(rèn)為75～100 mg/d的阿司匹林是合理的選擇。但新近的證據(jù)表明，身高、體質(zhì)量或BMI可能會影響阿司匹林的生物利用度。包括吸煙在內(nèi)的其他個體因素可能會抵消阿司匹林的化學(xué)預(yù)防作用。一項根據(jù)患者的體質(zhì)量進(jìn)行分層的研究發(fā)現(xiàn)，75～100 mg/d 的阿司匹林僅能夠降低體質(zhì)量小于70 kg人群的CRC患病風(fēng)險，體質(zhì)量大于80 kg的人群則需要325 mg/d以上的阿司匹林劑量才能發(fā)揮預(yù)防作用［40］。所以是否需要根據(jù)患者的體質(zhì)量調(diào)整阿司匹林劑量也是要考慮的問題。有學(xué)者對截至2019年3月發(fā)表的所有關(guān)于阿司匹林和消化道部位癌癥的觀察性研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，結(jié)果顯示，對于CRC而言，75～100 mg/d的阿司匹林劑量可以降低10%的風(fēng)險，325 mg/d的阿司匹林劑量可以降低35%的風(fēng)險［41］。但考慮到出血風(fēng)險，目前低劑量阿司匹林進(jìn)行化學(xué)預(yù)防可能更為適宜。

關(guān)于阿司匹林化學(xué)預(yù)防的使用時間，目前暫無定論。研究發(fā)現(xiàn)使用5年的CRC風(fēng)險降低了20%，使用10年的CRC風(fēng)險降低了30%。長期使用阿司匹林的風(fēng)險趨于平穩(wěn)［41］。一項對隊列研究的薈萃分析表明，需要至少5年使用阿司匹林，才能顯示出對CRC風(fēng)險的保護(hù)作用［42］。在阿司匹林用于預(yù)防心血管疾病的隨機(jī)對照試驗的匯集分析中，超過5年的治療明顯降低了CRC的發(fā)病率和死亡率。

3 阿司匹林對CRC化學(xué)預(yù)防作用的分子機(jī)制及進(jìn)展

阿司匹林降低CRC風(fēng)險的確切機(jī)制尚不明確。目前阿司匹林對CRC化學(xué)預(yù)防的作用機(jī)制主要包括環(huán)氧合酶（COX）依賴性途徑和非COX依賴性途徑（表1）。COX是負(fù)責(zé)合成前列腺素的酶，COX-1亞型主要參與血管舒縮、血小板聚集等功能調(diào)節(jié)；COX-2亞型在許多腫瘤細(xì)胞系中異常表達(dá)，并參與腫瘤的發(fā)生、生長、凋亡和血管生成過程。

3.1 COX依賴性途徑

阿司匹林抑制COX活性，導(dǎo)致前列腺素合成減少和血小板活性受抑制。前列腺素已被證明在炎癥、黏膜損傷修復(fù)和腫瘤發(fā)展中具有主要的調(diào)節(jié)性作用。血小板已被證明可促進(jìn)腫瘤生長、誘導(dǎo)腫瘤血管生成。其可以通過TGF-β/sMAD信號通路誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化來激活腫瘤侵襲，并通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞附著于內(nèi)皮、外滲和播種來進(jìn)行轉(zhuǎn)移。阿司匹林不可逆轉(zhuǎn)地抑制血小板COX-1，影響血小板的釋放和聚集，從而對腫瘤細(xì)胞起到抑制作用［43］。此外，阿司匹林還通過抑制腫瘤細(xì)胞中COX-2的合成來減少前列腺素的合成，從而抑制Wnt對β-catenin的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，β-catenin是細(xì)胞增殖、生長和存活的一個途徑［44-46］。

表1 阿司匹林預(yù)防CRC的作用機(jī)制Tab.1 Mechanism of aspirin in preventing CRC

3.2 非COX依賴性途徑

非COX依賴性途徑與調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)多個信號傳導(dǎo)通路有關(guān)，包括NF-κB 活性、調(diào)控PI3K/AKT 信號通路、調(diào)節(jié)Bcl-2 表達(dá)、影響表皮生長因子受體（EGFR）軸等途徑［47-54］。研究表明，RUNX1、乙酰肝素酶、NANOG、CDKs、腸道菌群也可介導(dǎo)阿司匹林的抗癌作用［55-60］。

NF-κB是一種控制DNA轉(zhuǎn)錄的蛋白復(fù)合體，它可以改變細(xì)胞的正常信號傳導(dǎo)，啟動癌基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖或凋亡［47-48］。研究表明阿司匹林可抑制NF-κB的磷酸化，降低血管細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)，從而抑制腫瘤血管，降低細(xì)胞的粘附和遷移能力［49］。Stark等［50］發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以通過NF-κB信號通路來促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。

PI3K/AKT信號通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生存、增殖以及細(xì)胞活動等對腫瘤發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要的過程［51］。有學(xué)者對PIK3CA突變型結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行了體外實驗，發(fā)現(xiàn)阿司匹林可通PI3K/AKT 通路使PI3K 的磷酸化降低，進(jìn)而使AKT的表達(dá)降低，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)凋亡和自噬的發(fā)生。研究也表明阿司匹林可延長PIK3CA突變型結(jié)腸癌患者的生存率［52］。

Bcl-2家族蛋白按功能可分為兩大類，一類具有抑制凋亡的作用，如Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W等；而另一類則具有促進(jìn)凋亡的作用，如Bax、Bcl-Xs、Bad等。當(dāng)Bcl-2表達(dá)增高時，細(xì)胞免于凋亡；當(dāng)Bax表達(dá)增高時，細(xì)胞則更容易在各種誘導(dǎo)因素作用下發(fā)生凋亡。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林可降低Bcl-2蛋白的表達(dá)水平，從而表現(xiàn)出抗腫瘤作用［53］。

約80%的結(jié)腸癌患者會出現(xiàn)EGFR過度表達(dá)現(xiàn)象，這表明EGFR 可能在結(jié)腸癌發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。研究顯示，阿司匹林作用的前列腺素可以上調(diào)家族多發(fā)性腺瘤患者的EGFR表達(dá)。對正常人結(jié)腸黏膜、服用和未服用阿司匹林的家族多發(fā)性腺瘤患者的腺瘤性息肉進(jìn)行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)EGFR在結(jié)腸癌發(fā)生早期即出現(xiàn)過表達(dá)，而常規(guī)服用阿司匹林可以顯著降低EGFR表達(dá)［54］。

RUNX1是腸道腫瘤中的抑癌基因。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林可通過Wnt-β-catenin 和TGF-β信號通路上調(diào)RUNX1，進(jìn)而下調(diào)結(jié)直腸腫瘤的促癌基因MYL9，發(fā)揮抗癌作用，其中RUNX1 P1亞型的高表達(dá)與結(jié)腸腫瘤患者預(yù)后的改善顯著相關(guān)［55］。

乙酰肝素酶是內(nèi)源性β-D-葡糖醛酸糖苷酶，可促進(jìn)釋放血管內(nèi)皮生長因子，重塑腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤血管生成及轉(zhuǎn)移。研究表明阿司匹林可直接與乙酰肝素酶的Glu150區(qū)域結(jié)合，抑制其酶活性，減少血管內(nèi)皮生長因子等促血管生成因子的釋放，抑制腫瘤血管新生及轉(zhuǎn)移［56］。

NANOG是胚胎干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)控因子，NANOG的過度表達(dá)與多種惡性腫瘤的預(yù)后不良相關(guān)。NANOG下調(diào)可降低Cyclin D1的表達(dá)，阻斷G0/G1 期的細(xì)胞周期。研究表明阿司匹林可通過下調(diào)NANOG來減弱腫瘤干細(xì)胞的活性，從而抑制癌細(xì)胞的增殖［57］。

CDKs是細(xì)胞周期調(diào)控的核心，在細(xì)胞增殖過程中起著至關(guān)重要的作用，已成為抗腫瘤新的研究靶點。研究表明阿司匹林的代謝產(chǎn)物及其衍生物可通過乙?；疌DKs抑制其活性，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖［58］。

最近的研究表明阿司匹林可能通過免疫機(jī)制間接或直接通過局部效應(yīng)影響與CRC和炎癥相關(guān)的腸道微生物群，從而降低CRC的風(fēng)險［59］。腸道微生物群是腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)、宿主免疫活性和腸道干細(xì)胞增殖、再生的關(guān)鍵決定因素。其可以通過抑制膽汁酸受體法尼醇X受體和下游細(xì)胞質(zhì)磷脂酶A2的功能影響腸道干細(xì)胞更新，從而促進(jìn)腫瘤的啟動和CRC的進(jìn)展［60］。

4 小結(jié)與展望

目前CRC的化學(xué)預(yù)防研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，大量研究表明阿司匹林除了降低心血管疾病風(fēng)險外，對CRC也具有相當(dāng)可觀的化學(xué)預(yù)防作用，能夠降低CRC的發(fā)病率。然而目前所獲得的臨床證據(jù)并不一致（表2），其可能由于不同研究選取的研究人群及入選標(biāo)準(zhǔn)不同，并且阿司匹林的使用劑量和隨訪時間都可能導(dǎo)致無法明確其在CRC中的預(yù)防作用。對于是否使用阿司匹林進(jìn)行CRC預(yù)防，應(yīng)綜合考慮病人的年齡、危險因素、治療意愿以及效益——風(fēng)險比等多種因素進(jìn)行全面的評估，期望在最低的風(fēng)險水平達(dá)到最好的預(yù)防效果。對于相對年輕（如預(yù)期壽命>10年）、無出血風(fēng)險、有動脈粥樣硬化性心血管疾病高危因素或者已患有該類疾病的患者，如果患者同時有服用阿司匹林的意愿及條件，可以使用低劑量阿司匹林用于CRC的預(yù)防，并在服藥過程中進(jìn)行規(guī)律的胃腸道出血監(jiān)測。但對于年齡較大，合并有其他嚴(yán)重疾病，出血風(fēng)險高或正在服用其他抗凝或抗血小板藥物的患者，使用阿司匹林進(jìn)行CRC預(yù)防會明顯增加出血風(fēng)險，預(yù)防CRC的效果無法保證，此時不建議使用阿司匹林。目前阿司匹林對CRC的化學(xué)預(yù)防尚未廣泛運(yùn)用于臨床。針對治療的個體化問題、尋找適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物、篩選潛在獲益人群、制定合理的給藥方案都是我們今后需要繼續(xù)探討的方向。

表2 阿司匹林預(yù)防CRC的隨機(jī)安慰劑對照試驗Tab.2 Randomized placebo-controlled trials of aspirin