基于列線圖構(gòu)建非瓣膜性房顫患者的左心耳血栓狀態(tài)預(yù)測模型

薛倩，卓小楨，楊春，韓秀

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科超聲室，陜西西安710061

左心耳血栓（LAAT）為非瓣膜性心房顫動（NVAF）患者發(fā)生缺血性腦卒中的主要原因［1］。研究證實，約90%的NVAF血栓來自左心耳［2］。通過封堵左心耳以可有效降預(yù)防腦血管意外事件的發(fā)生［3］。此外，LAAT也是心臟電復(fù)律及射頻消融等手術(shù)的重要禁忌證［4］，提高對NVAF患者LAAT狀態(tài)的預(yù)判能力具有重要意義。隨著研究的深入，越來越多與LAAT形成相關(guān)的危險因素被發(fā)現(xiàn)［5］。然而，這些因素之間相互獨立，且各自又無法直接用于評估NVAF患者LAAT狀態(tài)，故在臨床實踐應(yīng)用中存在局限性。列線圖，又稱諾莫圖，是一種可視化、度量化、個體化的綜合性評估方法［5］。針對NVAF患者LAAT形成相關(guān)危險因素研究目前仍處在初期階段，而對此進(jìn)行臨床風(fēng)險模型構(gòu)建研究迄今尚未見報道。本研究根據(jù)國內(nèi)外研究進(jìn)展，結(jié)合本單位條件廣泛收集了可能與NVAF患者LAAT形成有關(guān)的潛在危險因素，然后基于列線圖構(gòu)建NVAF患者LAAT狀態(tài)預(yù)測模型，以期為臨床判斷不同NVAF患者LAAT存在風(fēng)險大小提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年3月1日～2020年11月30日所有在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院診療患者。根據(jù)ICD-10/11疾病編碼工具確定與房顫相關(guān)編碼，然后通過電子病歷管理系統(tǒng)檢索并提取病案首頁臨床診斷為房顫相關(guān)患者醫(yī)療資料（導(dǎo)出時行匿名化處理）以行回顧性分析，最終共入選530例NVAF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：NVAF診斷；明確記錄LAAT狀態(tài)；年齡>18歲；資料可分析（完整性>90%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：器質(zhì)性心臟??；急、慢性心功能不全；急、慢性感染；肝腎功能異常；血液系統(tǒng)疾?。幻庖卟』蚪Y(jié)締組織病；惡性腫瘤；存在活動性出血；近1月內(nèi)有輸血史。本研究經(jīng)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查和批準(zhǔn)（研[2018]-G-021）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

NVAF：參考《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療的建議（2018）》［6］；LAAT：參考《左心耳干預(yù)預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞事件：目前的認(rèn)識和建議（2019）》［2］。

1.3 超聲檢查

1.3.1 經(jīng)胸常規(guī)超聲心臟心動圖檢查 由有經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師采用飛利浦IE33彩色多普勒超聲儀完成經(jīng)胸心臟超聲檢查，是確定NVAF的重要手段（圖1A），診斷經(jīng)高年資超聲醫(yī)師審核。心臟超聲心動圖檢查左心室內(nèi)徑≤50 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)≥50%。

1.3.2 經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）檢查 患者在局部麻醉下，由有經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師采用飛利浦IE33彩色多普勒超聲儀完成經(jīng)食管超聲心動圖檢查，診斷經(jīng)高年資超聲醫(yī)師審核。在TEE中，LAAT可分為以下3種類型，且可以在多個影像平面觀察到：陳舊血栓（圖1B）：左心耳內(nèi)探及存在局限范圍、密度均一的較強(qiáng)回聲影，其形態(tài)在心動周期中較固定；新鮮血栓（圖1C）：左心耳內(nèi)呈現(xiàn)凝膠樣或泥沙樣的較強(qiáng)回聲影，在心動周期中無明顯固定形態(tài)但又不相互離散；前哨血栓（圖1D）：左心耳內(nèi)出現(xiàn)自發(fā)超聲顯影（SEC），即左心耳內(nèi)血流出現(xiàn)湍流樣或旋渦狀運(yùn)動的煙霧樣影，與注射造影劑后的影像表現(xiàn)類似，回聲強(qiáng)度較弱，在心動周期中無明顯固定形態(tài)且可相互離散。

圖1 非瓣膜性心房顫動患者左心耳血栓形成在超聲心動圖中的影像學(xué)表現(xiàn)Fig.1 Echocardiography feature of left atrial appendage thrombus in patients with non-valvular atrial fibrillation

1.4 數(shù)據(jù)收集

本研究臨床結(jié)局為LAAT 狀態(tài)。根據(jù)國內(nèi)外LAAT相關(guān)研究進(jìn)展，結(jié)合本單位病例特點廣泛收集了可能與NVAF患者LAAT形成有關(guān)的危險因素如下（均在我院完成，存在多次記錄時取第1次）：

1.4.1 一般信息 患者ID、性別、年齡、身高、體質(zhì)量。

1.4.2 病史信息 房顫病程、房顫發(fā)作類型、吸煙史，卒中史、血栓史（非LAAT）、外周血管病史、高血壓病狀態(tài)、糖尿病狀態(tài)、藥物應(yīng)用史（抗血小板聚集類藥物、常規(guī)抗凝類藥物、新型口服抗凝藥、他汀類藥物）以及入院基本生命體征（基礎(chǔ)心率、收縮壓、舒張壓）。

1.4.3 檢驗信息（1）血常規(guī)：血紅蛋白、平均紅細(xì)胞體積（MCV）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）、紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)（RDW-CV）、紅細(xì)胞分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差（RDW-SD）、血小板分布寬度（PDW）、平均血小板體積（MPV）；（2）血液生化：糖化血紅蛋白（HbA1c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、腦鈉肽（BNP）；（3）凝血狀態(tài)：D-二聚體（Ddimer）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。

1.4.4 檢查信息 超聲心動圖檢查參數(shù)，包含了左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心房內(nèi)徑（LAD）以及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等。

1.4.5 其他信息 CHADS2 評分（總分范圍0～6 分），CHA2DS2-VASc評分（總分范圍0～9分）。

1.5 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計學(xué)分析

根據(jù)臨床實際將觀察指標(biāo)進(jìn)行量化處理。將有序或無序分類變量以n（%）表示。數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計學(xué)分析和繪圖均在R軟件（v3.6.3）中完成，所用主要程序包如下：glmnet、rms、rmda、foreign、caret。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析確定與LAAT狀態(tài)相關(guān)獨立危險因素以構(gòu)建列線圖。分別應(yīng)用一致性指數(shù)（C-index）以評價模型預(yù)測能力和校準(zhǔn)曲線以評價模型的準(zhǔn)確性；通過Bootstrap法重復(fù)取樣1000次自檢完成整群隨機(jī)抽樣以行內(nèi)部驗證（C-index）。以P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 篩選可能與LAAT形成有關(guān)的危險因素

依據(jù)LAAT狀態(tài)有無，將入選的530例NAVF患者分為無LAAT組（n=428）和有LAAT組（n=102）。兩組均納入了與LAAT形成可能有關(guān)的危險因素共41個，涵蓋了一般、病史、檢驗、檢查和其他等5個維度信息。經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)：年齡、基礎(chǔ)心率、血栓病史（非LAAT）、房顫病程、房顫發(fā)作類型、Cys-C、BNP、INR、LVESD、LAD等均可能與NVAF患者LAAT的形成有關(guān)（P<0.05），而余下的其他因素則與NVAF患者LAAT狀態(tài)的存在與否無關(guān)（P>0.05，表1）。

2.2 確定與LAAT形成有關(guān)的獨立危險因素

將上一步單因素分析所獲得的可能與LAAT形成有關(guān)的危險因素（P<0.05）進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示非左心耳血栓病史、房顫病程、房顫發(fā)作類型、BNP、Cys-C、LAD等6個因素與LAAT狀態(tài)的存在與否有關(guān)（P均<0.05，表2）。

2.3 構(gòu)建LAAT狀態(tài)的個體化預(yù)測模型

基于上述多因素二元Logistic回歸分析確定的獨立危險因素繪制列線圖（圖2）。該列線圖具有可視化、度量化、個體化的特點，包含了所納入的獨立危險因子（血栓病史、房顫病程、房顫類型、BNP、Cys-C、LAD）以及對應(yīng)的分值和最后總分。

2.4 列線圖預(yù)測模型準(zhǔn)確性評價及內(nèi)部驗證

對列線圖預(yù)測模型的準(zhǔn)確性進(jìn)行評價，結(jié)果顯示C-index 為0.74（95%CI：0.69～0.79），即有較好的準(zhǔn)確性。此外，在校正曲線中（圖3），實線表示列線圖的性能，與擬合的對角線虛線基本接近。最后，對LAAT形成風(fēng)險列線圖進(jìn)行內(nèi)部數(shù)據(jù)集驗證（通過Bootstrap法重復(fù)取樣1000次自檢完成）模擬實際應(yīng)用效果，計算獲得內(nèi)部驗證集的C-index為0.72（95%CI：0.67～0.77）。

3 討論

血栓栓塞風(fēng)險評估是房顫診療重點之一［7］。除此之外，能否安全開展介入治療與左心耳封堵適應(yīng)證的把握密切相關(guān)［8］。然而，臨床上尚缺乏可預(yù)測NVAF患者LAAT狀態(tài)的有效手段［9］。有研究應(yīng)用經(jīng)食管實時三維超聲心動圖（RT-3D TEE）研究房顫患者左心耳功能與血栓形成之間的關(guān)系，結(jié)果表明可以RT-3D TEE預(yù)測房顫患者LAAT形成風(fēng)險［10］。但RT-3D TEE的應(yīng)用尚未廣泛普及，且需實時觀察。也有研究［11］稱雙源CT心臟雙期能夠在正確診斷出LAAT時保證質(zhì)量，但該法無法預(yù)測LAAT形成，不僅帶來了輻射傷害也增加了患者費用。目前僅少量研究對NVAF患者LAAT形成相關(guān)危險因素進(jìn)行了初步探討，但未進(jìn)一步將研究成果與臨床實際應(yīng)用相結(jié)合。本研究根據(jù)國內(nèi)外LAAT相關(guān)研究進(jìn)展，結(jié)合本單位病例特點盡可能收集了與NVAF患者LAAT形成有關(guān)的潛在危險因素，然后對各個指標(biāo)進(jìn)行分類和量化處理。據(jù)此，我們將這些因素作為列線圖變量以構(gòu)建預(yù)測模型。它是建立在多因素回歸分析基礎(chǔ)上，根據(jù)回歸分析中各個影響因素對結(jié)局變量的影響程度高低進(jìn)行賦分并以可視化量圖展示。在臨床具體應(yīng)用列線圖時，可將個體各個影響因素實際評分相加得到總評分，然后通過總評分與結(jié)局事件發(fā)生概率之間的函數(shù)轉(zhuǎn)換關(guān)系以實現(xiàn)預(yù)測該個體某類事件臨床結(jié)局的發(fā)生概率。

左心耳為入口狹窄而中間較寬的盲端結(jié)構(gòu)，內(nèi)有豐富的梳狀肌及肌小梁，表面凹凸不平欠光滑，易使經(jīng)此處的血流減慢并產(chǎn)生渦流，這可能是造成NVAF患者易發(fā)生LAAT的基礎(chǔ)解剖條件。對此，楊英等［12］應(yīng)用CT影像后處理系統(tǒng)對左心房血管造影成像進(jìn)行三維重建獲取每例患者的左心耳形態(tài)，并將左心耳形態(tài)分為單純型和復(fù)雜型兩類以探討左心耳結(jié)構(gòu)復(fù)雜性與NVAF患者LAAT形成的關(guān)系，結(jié)果表明除心房顫動病程、非陣發(fā)性心房顫動與CHA2DS2-VASc評分外，復(fù)雜型左心耳亦為NVAF 患者LAAT 形成的重要獨立危險因素（OR=4.129，95%CI:1.413～12.069）。對于超聲心動圖而言，可運(yùn)用其各項新技術(shù)的優(yōu)勢來評價左心耳形態(tài)、結(jié)構(gòu)及血流動力學(xué)變化，可以實時評估血栓栓塞狀態(tài)［13］。有研究應(yīng)用超聲心動圖評價房顫患者LAAT形成的相關(guān)因素及其預(yù)測價值，結(jié)果表明房顫患者左心耳血栓形成與左房結(jié)構(gòu)及左心耳功能改變相關(guān)，且有一定預(yù)測價值［14］。此外，已有較多研究表明NVAF患者LAAT形成還與多種臨床危險因素相關(guān)，包括年齡、房顫發(fā)作類型、房顫病程長短、紅細(xì)胞分布寬度、LAD、BNP、BMI等［2,15］。

在結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究基礎(chǔ)上，本研究經(jīng)多因素二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)非左心耳血栓病史、房顫病程、房顫持續(xù)類型、BNP、Cys-C、LAD等6個因素與LAAT狀態(tài)的存在與否有關(guān)（P<0.05）。除本研究初次報告的血栓病史和Cys-C這兩個因素外，其余因素均與既有報道一致，提示這些因素確與LAAT的發(fā)生關(guān)系密切，可作為預(yù)測LAAT形成的獨立危險因子。前已述及，絕大多數(shù)NVAF患者心房內(nèi)的血栓來源于LAAT，二者互為因果關(guān)系。左心耳內(nèi)血栓脫落栓塞是NVAF患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，具有較高的致死率和致殘率。因此，對NVAF 患者血栓病史的咨詢非常重要。本研究發(fā)現(xiàn)LAAT 形成的NVAF 患者外周血栓病史明顯高于無LAAT形成NVAF患者（OR=1.91，95%CI：1.118～3.265，P=0.018）。該結(jié)果側(cè)面反映了NVAF患者LAAT形成的臨床意義。因此，對有血栓病史的NVAF患者要重點關(guān)注有無LAAT形成。

表1 與LAAT狀態(tài)相關(guān)危險因素分析Tab.1 Analysis of risk factors related to the LAAT status[n(%)]

表2 LAAT形成相關(guān)獨立危險因素Tab.2 Independent risk factors related to the LAAT status

圖2 預(yù)測非瓣膜性房顫患者左心耳血栓狀態(tài)列線圖Fig.2 Nomogram for predicting the risk of left atrial appendage thrombus in patients with non-valvular atrial fibrillation.

圖3 校準(zhǔn)曲線評價列線圖預(yù)測模型的準(zhǔn)確性Fig.3 Calibration curve to evaluate the accuracy of prediction model in nomogram.

本研究發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)作病程1年后發(fā)生LAAT風(fēng)險增加（OR=1.718，95%CI：1.030～2.866，P=0.038），這與楊英等［12］研究發(fā)現(xiàn)房顫病程是左心耳血栓形成的獨立危險因素（OR=1.021，95%CI：1.006～1.036，P<0.05）基本一致。此外，本研究還首次對房顫病程進(jìn)行了分層分析，進(jìn)一步表明NVAF 患者房顫病程超3 年以上者LAAT形成風(fēng)險將顯著增加（OR=1.021，95%CI：1.006～1.036，P<0.001）。陣發(fā)性房顫與持續(xù)性房顫都屬于是慢性房顫，臨床上二者在病因與癥狀上并沒有很大的區(qū)別。持續(xù)性房顫因為長期的快心率使得耐受性增高或者持續(xù)性房顫心率反而相對緩慢。但是，持續(xù)性房顫并發(fā)癥的發(fā)生率顯著的增加，包括心力衰竭、血栓形成、腦中風(fēng)等。有研究應(yīng)用TEE NVAF患者左心耳功能分級其及與血栓發(fā)生率的關(guān)系，持續(xù)性房顫患者左心耳功能下降者顯著高于陣發(fā)性房顫，同時附壁血栓發(fā)生率也明顯增高［16］。本研究也顯示相對于陣發(fā)性房顫，持續(xù)性房顫是獨立危險因素，發(fā)生LAAT的風(fēng)險更高（OR=2.313，95%CI：1.366～3.917，P=0.002）。

血栓前狀態(tài)分子水平變化能對心腦血管不良事件發(fā)生風(fēng)險起到一定預(yù)測價值［17］。對于NVAF患者，心肌應(yīng)激標(biāo)志物如BNP與許多心血管臨床事件相關(guān)。既往研究認(rèn)為NVAF患者SEC及LAAT形成與舒張功能有關(guān)，隨著舒張功能的惡化，出現(xiàn)SEC甚至LAAT形成風(fēng)險增加。而BNP是左心室肌細(xì)胞因受到體積或壓力超負(fù)荷而分泌的神經(jīng)激素。同時，BNP已在臨床上作為衡量左心室充盈壓的常用指標(biāo)。蔡金等［18］分析了NVAF患者BNP水平與LAAT的相關(guān)性，結(jié)果表明在NVAF患者中BNP與SEC及LAAT形成有關(guān)，可作為評價左心耳功能及LAAT形成的潛在生物標(biāo)志物。國外類似研究［19］也表明BNP有助于老年NVAF病人LAAT和SEC的預(yù)測，且預(yù)測價值優(yōu)于CHA2DS2-VASc評分。這些結(jié)果與本研究一致。

除BNP外，Sun等［20］研究表明，急性多發(fā)性腦梗死并發(fā)腦血栓患者血清Cys-C水平高于腦血栓患者，認(rèn)為Cys-C與血栓形成具有一定的相關(guān)性。劉慶春等［21］研究也認(rèn)為血清Cys-C可作為評估急性多發(fā)性腦梗死患者血栓形成的危險因素，臨床應(yīng)予以監(jiān)測。本研究初次報告了血清Cys-C水平與NVAF患者LAAT狀態(tài)之間的相關(guān)性。究其本質(zhì)，可能是LAAT為NVAF患者發(fā)生缺血性腦卒中的主要原因，血清Cys-C水平升高通過參與炎癥反應(yīng)以及血管損傷的整個過程對抗蛋白酶和血管壁蛋白酶的平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而在血栓形成中扮演著重要角色。

紅細(xì)胞分布寬度（RDW）水平的升高是許多心血管疾病發(fā)生發(fā)展以及不良預(yù)后的獨立危險因素［22］。付源等［3］在探討了RDW與老年NVAF患者LAAT狀態(tài)的相關(guān)性，結(jié)果表明老年NVAF患者中，RDW水平與LAAT狀態(tài)獨立相關(guān)，RDW水平對于判斷LAAT狀態(tài)具有一定參考價值。但在本研究中，無論是RDW-CV 還是RDW-SD均未發(fā)現(xiàn)RDW水平與NVAF患者LAAT狀態(tài)之間的相關(guān)性（P>0.05）。該差異結(jié)果除了樣本量因素外，還可能與本研究未對年齡進(jìn)行分層有關(guān)?？偟膩碚f，RDW水平與LAAT狀態(tài)是值得進(jìn)一步探討，但單憑RDW指標(biāo)水平用于預(yù)測LAAT狀態(tài)效能無疑會減弱。

LAD是評估左心房是否存在舒縮功能障礙及器質(zhì)性病變的重要心臟超聲指標(biāo)，LAD異常也意味著左心房內(nèi)血流動力學(xué)異常。由于心房排空隨著舒張功能受損、左心室充盈壓升高及左心房擴(kuò)張而減少，會導(dǎo)致心房淤血和血栓形成。郭冠軍等［23］通過評估臨床及心臟超聲指標(biāo)以評價其對NVAF患者LAAT形成的預(yù)測價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LAD是LAAT形成的獨立影響因素，聯(lián)合LAD預(yù)測LAAT形成的曲線下面積（AUC）達(dá)0.810（P<0.001，95%CI：0.749～0.870）。這表明LAD是NVAF患者LAAT形成強(qiáng)有力的影響因素，聯(lián)合LAD可提高預(yù)測左心耳血栓形成的效力。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)LAD是NVAF患者LAAT形成的獨立危險因素，LAD異常者發(fā)生LAAT的風(fēng)險明顯更高（OR=2.423，95%CI：1.471～3.991，P=0.001）。

在確定上述獨立危險因素后，本研究基于列線圖構(gòu)建了NVAF患者LAAT狀態(tài)的個體化預(yù)測模型。結(jié)果顯示，本模型的C-index為0.74（95%CI：0.69-0.79），內(nèi)部驗證集的C-index為0.72（95%CI：0.67～0.77），表明該模型對NVAF 患者LAAT 形成具有較好的預(yù)測準(zhǔn)確性。此外，在校正曲線中，實線表示列線圖的性能，與擬合的對角線虛線基本接近，提示模型預(yù)測效果也較好。通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)僅少量研究報道了NVAF患者LAAT形成相關(guān)危險因素，且研究僅停留在相關(guān)性層面上，其成果難以在臨床實踐中得以應(yīng)用。本研究的優(yōu)勢在于發(fā)現(xiàn)并整合了所有與NVAF患者LAAT形成有關(guān)的獨立危險因素，并通過綜合化、可視化、度量化的方式展示，實現(xiàn)了研究成果轉(zhuǎn)化為臨床實踐應(yīng)用，彌補(bǔ)了既往研究的不足。

盡管本研究首次構(gòu)建并驗證了一個準(zhǔn)確度較高的NVAF患者LAAT形成風(fēng)險預(yù)測模型，但仍存在一定的局限性：首先，本研究為回顧性分析，對象來自單中心，因此可能存在選擇偏倚；其次，研究資料有限，是結(jié)合本單位病例特點最大限度地收集了可能與NVAF 患者LAAT形成有關(guān)的潛在危險因素，因此可能存在信息偏倚；最后，本模型的準(zhǔn)確性驗證所采用的方法是重復(fù)取樣自檢完成整群隨機(jī)抽樣以行內(nèi)部驗證，因此外部有效性可能存在局限性。通過對外部人群開展前瞻性研究，這些局限性或能克服，且模型的預(yù)測準(zhǔn)確性也將得到進(jìn)一步核驗。此外，心臟磁共振成像作為一種新的非侵入性檢查已受業(yè)界廣泛關(guān)注，能動態(tài)觀察心房、心耳運(yùn)動功能及血流動力學(xué)情況，且有較高的左心房/左心耳血栓檢出率［24］。因此，若本研究模型能夠結(jié)合心臟磁共振成像相關(guān)參數(shù)或能為完善NVAF患者LAAT形成風(fēng)險模型提供重要參考。

綜上所述，血栓病史、房顫病程、房顫發(fā)作類型、BNP、Cys-C、LAD等6個因素可作為預(yù)測NAVF患者LAAT形成的獨立危險因子，而列線圖是一種可視化、度量化、個體化的綜合性評估方法，基于以上綜合條件所建立的列線圖預(yù)測模型能夠較準(zhǔn)確地預(yù)測NVAF患者LAAT狀態(tài)。因此，該預(yù)測模型可為臨床實踐判斷不同NVAF患者LAAT存在風(fēng)險大小提供了可操作性工具，具有實際應(yīng)用價值。