烏司他丁對創(chuàng)傷失血性休克大鼠肺炎癥介質(zhì)及其信號通路miR-146a調(diào)控TLR4/NF-κB的影響研究

應(yīng)盼　　吳先龍　　楊志輝　　辛文偉

[摘要] 目的 探討烏司他丁對創(chuàng)傷失血性休克大鼠肺炎癥介質(zhì)及其信號通路miR-146a/TLR4/NF-κB的影響。 方法 將60只SD大鼠經(jīng)股動脈放血制作休克模型，采用隨機數(shù)字表法分為A、B、C三組，每組20只，其中A組不予復(fù)蘇，B組休克后60 min給予醋酸鈉林格液復(fù)蘇，C組采用醋酸鈉林格液聯(lián)合烏司他丁復(fù)蘇。采集大鼠復(fù)蘇后肺組織，對肺組織中miR-146a、TNF-α、IL-1、IL-4、IL-6以及IL-10的mRNA水平予以檢測，采用Western blotting對肺組織中TLR4、NF-κB蛋白相對表達(dá)量予以檢測，對三組大鼠肺組織病理學(xué)變化予以觀察。 結(jié)果 與A組、B組相比，C組大鼠miR-146a、IL-4、IL-10 mRNA水平提高，TNF-α、IL-1、IL-6水平下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;三組大鼠肺組織TLR4、NF-κB蛋白表達(dá)水平相比，C組低于A組、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 烏司他丁能夠通過增強miR-146a表達(dá)復(fù)蘇創(chuàng)傷失血性休克大鼠，對TLR4/NF-κB信號通路起到負(fù)反饋調(diào)控作用，維持促炎因子與抑炎因子平衡，對肺組織具有保護作用。

[關(guān)鍵詞] 烏司他丁;創(chuàng)傷失血性休克大鼠;炎癥介質(zhì); miR-146a;TLR4/NF-κB通路

[中圖分類號] R392.3? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）10-0031-05

Research on the impacts of ulinastatin on the regulation of TLR4/NF-κB by pulmonary inflammatory mediators and the signaling pathway of miR-146a in rats with traumatic hemorrhagic shock

YING Pan? ?WU Xianlong? ?YANG Zhihui? ?XIN Wenwei

Department of Emergency， Taizhou First People′s Hospital in Zhejiang Province， Taizhou 318020， China

[Abstract] Objective To investigate the impacts of ulinastatin on miR-146a/TLR4/NF-κB by pulmonary inflammatory mediators and the signaling pathway in rats with traumatic hemorrhagic shock. Methods A total of 60 SD rats were subjected to femoral artery bloodletting to establish shock models， and they were randomly divided into group A（n=20）， group B （n=20） and group C （n=20）. Among which， group A was not resuscitated， group B was resuscitated with sodium acetate Ringer solution 60 min after shock，and group C was resuscitated with sodium acetate Ringer solution combined with ulinastatin. The mRNA contents of miR-146a， TNF-α， IL-1， IL-4， IL-6 and IL-10 in the lung tissue of rats after resuscitation were detected. The relative expression of TLR4 and NF-κB protein in the lung tissue was detected by Western blotting， and the pathological changes of lung tissues of the three groups of rats were observed. Results Compared with group A and group B， the mRNA indexes of miR-146a， IL-4 and IL-10 in group C were increased， while the levels of TNF-α， IL-1 and IL-6 were decreased， with statistically significant differences （P<0.05）. Compared with group A and group B， TLR4 and NF-κB protein expression levels in group C were significantly lower than those in group A and group B， with statistically significant differences（P<0.05）. Conclusion Ulinastatin can resuscitate rats with traumatic hemorrhagic shock by enhancing the expression of miR-146a， play a negative feedback regulation role in TLR4/NF-κB signaling pathway，maintain the balance between pro-inflammatory factors and anti-inflammatory factors，and have protective efficacy on lung tissue.

[Key words] Ulinastatin; Rats with traumatic hemorrhagic shock; Inflammatory mediators; miR-146a; TLR4/NF-κB pathway

作為臨床常見的危重癥，創(chuàng)傷失血性休克主要是指創(chuàng)傷引起的機體大量失血、血容量降低、細(xì)胞代謝失調(diào)等病理現(xiàn)象，起病急、病情進展速度快，主要臨床特點如下：①失血過多。失血是創(chuàng)傷性休克最常見的原因，因體內(nèi)血液大量流失，就會導(dǎo)致全身的組織和器官缺氧。②患者機體組織遭到破壞。受到嚴(yán)重擠壓就會導(dǎo)致患者組織出現(xiàn)缺血和壞死，從而引起休克。③細(xì)菌影響?；颊呤艿絼?chuàng)傷后就會出現(xiàn)細(xì)菌感染，而細(xì)菌又會產(chǎn)生很多的毒素，從而進入血液中，使患者出現(xiàn)休克。④神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。受到嚴(yán)重創(chuàng)傷后的患者會出現(xiàn)很多的癥狀，而這些癥狀又會導(dǎo)致中樞神經(jīng)受到刺激，從而引發(fā)休克。若治療不及時或治療方案不當(dāng)，將會導(dǎo)致機體微循環(huán)功能紊亂，威脅患者生命安全。

流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷失血性休克死亡率高，主要與未能及時有效控制失血誘發(fā)的一系列炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]。臨床強調(diào)針對創(chuàng)傷失血性休克應(yīng)積極改善微循環(huán)、控制失血、抑制炎癥因子，以實現(xiàn)對患者病情的控制，防止全身炎癥反應(yīng)，挽救患者生命安全[2]。目前，國內(nèi)外關(guān)于創(chuàng)傷失血性休克限制液體復(fù)蘇及信號通路以減輕炎癥反應(yīng)報道較少，關(guān)于miR-146a表達(dá)是否參與肺組織炎癥損傷調(diào)控尚不明確。作為液體復(fù)蘇常用晶體液，醋酸鈉林格液主要成分包括鈉、鉀、氯等，且離子濃度接近于血漿，在維持機體水電解質(zhì)平衡、緩解組織損傷、擴容方面有著重要的作用[3]。作為尿胰蛋白酶抑制劑，烏司他丁具有免疫調(diào)節(jié)、平衡炎癥作用，在胰腺炎、膿毒癥等休克疾病診斷中已得到廣泛應(yīng)用[4]。失血性休克會對肺組織產(chǎn)生一定的損傷，同時也是最先累及的器官，因此從miR-146a/TLR4/NF-κB 信號通路方向，烏司他丁影響創(chuàng)傷休克大鼠肺部炎癥機制切實可行。本研究選擇60只大鼠構(gòu)建創(chuàng)傷失血性休克模型，旨在分析烏司他丁對大鼠肺炎癥介質(zhì)及其信號通路miR-146a/TLR4/NF-κB的影響，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1實驗動物

60只健康SD大鼠購自南京君科生物科技有限公司，批號： SCXK 20090002，雌雄不限，體重210～280 g，平均（240±15）g;鼠齡6～9周，平均（7.31±0.33）周。將室溫控制在25℃左右，濕度以40%～60%為宜。自清晨7：00至下午7：00實施12 h光照與黑暗周期交替，在該環(huán)境下飼養(yǎng)1周后進行實驗。大鼠食物選擇顆粒狀，飲水隨意。于上午7：00建立創(chuàng)傷失血性休克模型，嚴(yán)格按照醫(yī)學(xué)實驗動物護理及使用指南完成相關(guān)操作，經(jīng)實驗動物管理批準(zhǔn)，符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 設(shè)備及試劑

采用生物信號采集處理系統(tǒng)medlab（南京卡爾文生物科技有限公司）;MH3180R高速冷凍離心機（長沙綜儀生物科技有限公司）;美國伯樂bio-rad核酸蛋白測定儀SmartSpec Plus（上海蘊策生物有限公司）;Thermofisher 實時熒光定量PCR儀購自科至達(dá)（北京）信息技術(shù)有限公司;烏司他丁（常州天普制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990131）;醋酸鈉林格液（湖北多瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100138）。

1.3分組及模型建立

將60只大鼠隨機分為三組，每組各20只。A組休克不復(fù)蘇，B組給予醋酸鈉林格液，C組給予醋酸鈉林格液聯(lián)合烏司他丁。三組大鼠鼠齡及體重比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。①休克模型構(gòu)建：首先對大鼠進行稱重，然后給予戊巴比妥鈉50.25 mL/100 g（上海新亞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020240）、異氟醚1.0 mL/kg（河北一品制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980141）腹腔注射進行麻醉，完成麻醉后，在手術(shù)臺上將大鼠擺為仰臥位并予以固定，常規(guī)備皮、消毒、鋪巾，將大鼠兩側(cè)腹股溝位置皮膚切開，對股動脈、股靜脈進行鈍性游離，置管并妥善固定，在其中注入枸櫞酸鈉注射液，確保管腔無堵塞，選擇置于右側(cè)股動脈的導(dǎo)管與生物信號采集系統(tǒng)連接，監(jiān)測大鼠MAP。選擇右側(cè)股靜脈完成液體復(fù)蘇相關(guān)操作，左側(cè)股動脈則建立休克模型，并將其連接微量泵。控制適宜的手術(shù)室溫度，以25℃為宜。②復(fù)蘇模型構(gòu)建：完成置管后，靜置20 min，采用2 mL注射器按照2 mL/min的速率從股動脈緩慢放血，直至血壓維持在30～40 mmHg?；匮捎镁徛?、間斷的方式，維持MAP在30～40 mmHg。60 min后A組不實施液體復(fù)蘇，于左側(cè)股靜脈推注2 mL生理鹽水，5 min內(nèi)完成;B組休克后60 min右側(cè)股靜脈給予醋酸鈉林格液輸入;C組采用醋酸鈉林格液聯(lián)合烏司他丁復(fù)蘇，選擇左側(cè)股靜脈給予100 000 U/kg烏司他丁靜脈推注，醋酸鈉林格液500 mL/次。復(fù)蘇后提取大鼠肺組織。實驗期間采用微量泵經(jīng)左側(cè)股靜脈泵入5 mL生理鹽水。

1.4 肺組織炎癥指標(biāo)檢測

提取肺組織標(biāo)本后，按照要求完成總RNA分離及提取操作，所用方法為Trizol法，使其成為cDNA，實施qPCR擴增處理。擴增引物選擇的是GAPDH，條件設(shè)置參照以往條件。預(yù)變性處理設(shè)置為95℃ 1 min;變性處理條件設(shè)置為95℃ 15 s，延伸條件為60℃ 30 s，循環(huán)次數(shù)為40次。繪制溶解曲線。完成反應(yīng)后，對Ct值予以讀取，對mRNA表達(dá)量予以計算。

1.5肺組織TLR4、NF-κB蛋白表達(dá)

肺組織標(biāo)本選擇100 mg予以2～3次PBS沖洗，然后將其置于勻漿管壺腹部，剪碎，加入裂解液，在冰上進行研磨處理。提取肺組織蛋白，以12 000 r/min離心速率在4℃環(huán)境下實施離心處理，時間以10 min為宜，提取上清液，按照BCA蛋白質(zhì)定量試劑盒分析蛋白質(zhì)，并對蛋白濃度予以檢測。實施SDS-PAGE凝膠電泳處理，使其成為PVDF膜。放置5%脫脂奶粉封閉液2 h 于搖床，添加一抗，設(shè)置溫度為4℃，過夜。二抗加入前應(yīng)實施3次TBST洗滌，孵育1 h，再次進行3次TBST洗滌膜。在暗室環(huán)境下經(jīng)曝光、顯影獲得膠片，采用化學(xué)發(fā)光法檢測蛋白相對表達(dá)量。

1.6 Western blotting檢測

提取凍存的肺組織，經(jīng)裂解處理收集勻漿，對組織蛋白濃度予以檢測。然后實施電泳，其操作同1.5。孵育一抗anti-body由愛必信（上海）生物科技有限公司提供，二抗（酶標(biāo)記-常用HRP）由上海瑞齊生物科技有限公司提供。再次洗滌膜。膜上條帶密度采用化學(xué)發(fā)光法進行掃描，獲得目標(biāo)蛋白表達(dá)量。

1.7觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

采用Western blotting對肺組織中TLR4、NF-κB蛋白相對表達(dá)量予以檢測，對三組大鼠肺組織病理學(xué)變化予以觀察。肺組織經(jīng)固定、包埋及切片相關(guān)操作后，行HE染色，對其在光鏡下的表現(xiàn)及變化予以觀察，并做好相應(yīng)的記錄。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗;符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組大鼠肺組織炎癥指標(biāo)表達(dá)情況

在三組大鼠IL-4、IL-10以及miR-146a指標(biāo)中C組最高，在促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6水平表達(dá)中C組最低，三組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2三組大鼠肺組織TLR4、NF-κB蛋白表達(dá)比較

C組大鼠TLR4、NF-κB蛋白表達(dá)量明顯低于A組、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），A組TLR4、NF-κB蛋白表達(dá)量明顯高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3三組肺組織病理學(xué)改變情況

光鏡下觀察大鼠肺組織發(fā)現(xiàn)，A組存在腎小管明顯擴張，伴隨脫落及壞死細(xì)胞、上皮細(xì)胞腫脹，間質(zhì)間有浸潤炎癥細(xì)胞;B組上皮細(xì)胞腫脹較輕，腎小管管腔擴張輕于A組，間質(zhì)有散在炎癥細(xì)胞;C組炎癥減輕明顯，僅存在零落炎癥細(xì)胞。見封三圖1。

3 討論

創(chuàng)傷失血性休克病情急、死亡率高，對患者重要臟器產(chǎn)生直接損傷，當(dāng)觸及炎癥瀑布樣釋放后，會加重免疫炎癥調(diào)控系統(tǒng)紊亂，引起組織器官損傷。隨著現(xiàn)代醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)的進步，創(chuàng)傷失血性休克死亡率顯著降低，但發(fā)病率居高不下，若處理不及時將會累及全身多個器官，誘發(fā)患者死亡[5-6]。針對創(chuàng)傷失血性休克多強調(diào)改善組織灌注，對機體炎癥水平予以調(diào)節(jié)，防止造成不可逆損傷。本研究在限制性液體復(fù)蘇基礎(chǔ)上聯(lián)合烏司他丁，與失血性休克救治理念相符。本研究肺組織病理結(jié)果顯示，A組肺組織損傷最為嚴(yán)重，其次為B組，肺組織損傷程度最輕、改善最為明顯的則是經(jīng)烏司他丁干預(yù)的C組。

微循環(huán)障礙很大程度上是由于炎癥介質(zhì)的參與，與此同時，創(chuàng)傷應(yīng)激也與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，當(dāng)伴隨失血性休克時會引起IL-1、IL-6以及TNF-α促炎因子釋放[7]。作為抑炎因子，IL-4、IL-10表達(dá)增強可對促炎因子生成起到抑制作用，能夠起到平衡炎癥的作用，是肺組織的重要保護性因子。烏司他丁既往證實在胰腺炎患者機體中可對TNF-α、IL-6產(chǎn)生抑制，提高IL-10水平，提示該藥物治療膿毒癥休克及胰腺炎可以改善炎癥癥狀，發(fā)揮保護肺組織的作用[8]。本研究隨訪了不同組大鼠復(fù)蘇后促炎因子及抑炎因子變化情況，結(jié)果顯示采用烏司他丁與醋酸鈉林格液聯(lián)合復(fù)蘇干預(yù)的C組大鼠miR-146a、IL-4、IL-10的mRNA水平升高，TNF-α、IL-1、IL-6水平下降，與A組、B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示烏司他丁能夠?qū)Υ傺滓蜃俞尫牌鸬揭种谱饔茫瑫r可刺激抑炎因子表達(dá)，在緩解肺組織炎癥損傷方面具有顯著的作用。miR-146a因其能夠負(fù)向調(diào)節(jié)核因子κB（Nuclear factor κB，NF-κB）信號通路，在控制炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)中扮演重要角色，從而得到眾多學(xué)者的關(guān)注[9-11]。以往研究發(fā)現(xiàn)，miR-146a同樣可以通過不同的分子機制影響骨髓造血穩(wěn)態(tài)的維持及腫瘤形成[12]。miR-146a調(diào)控下游基因表達(dá)的多樣性和復(fù)雜性，反映了其可參與機體多個生物過程，發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。而miR-146a在不同疾病模型中表達(dá)水平各異，所介導(dǎo)的信號通路和所造成的最終結(jié)局也不盡相同[13-15]。臨床實驗表明，miR-146a能夠通過對促炎因子IL-1、IL-6及TNF-α釋放的抑制，發(fā)揮保護肺組織的作用[16-17]，可緩解創(chuàng)傷帶來的炎癥疼痛。合并缺血再灌注損傷則往往伴隨miR-146a表達(dá)代償性提高，使得NF-κB表達(dá)降低，IL-1、IL-6等促炎因子釋放也會受到一定的抑制，提示機體缺血再灌注損傷治療靶點可能為miR-146a，其過度表達(dá)會促進IL-6水平下降，通過對IL-10的抑制，誘導(dǎo)miR-146a表達(dá)[18]。TLR4活化會對TNF-α產(chǎn)生影響，TNF-α經(jīng)活化作用會促進NF-κB轉(zhuǎn)錄活性增強。創(chuàng)傷失血性休克通過對機體信號通路的觸發(fā)可刺激炎癥介質(zhì)釋放，信號通路與炎癥介質(zhì)是相互影響的關(guān)系，但具體關(guān)系尚未得到證實[19]。本研究結(jié)果顯示，C組miR-146a、IL-4、IL-10的mRNA水平升高，TNF-α、IL-1、IL-6水平下降，與A組、B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），三組大鼠肺組織TLR4、NF-κB蛋白表達(dá)水平相比，C組最低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示烏司他丁通過對miR-146a的影響，對下游炎癥因子表達(dá)起到調(diào)控作用，并對TLR4/NF-κB信號通路活化起到抑制作用，降低促炎因子水平，緩解肺組織損傷[20]。但基于miR-146a信號通路復(fù)雜性，其還需要大量的研究及數(shù)據(jù)支持，兩者是否為因果關(guān)系，是否通過miR-146a進行調(diào)控，需要用細(xì)胞模型及RNA干擾等試驗進一步驗證。

綜上所述，烏司他丁應(yīng)用于創(chuàng)傷失血性休克大鼠可抑制miR-146a表達(dá)，抑制TLR4/NF-κB信號通路活化，緩解肺部炎癥反應(yīng)，可為烏司他丁臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2020-11-24）