利伐沙班與其他抗栓藥用于髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后有效性與安全性比較系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

鐘 燕，李小絲，蔣婭莉，郭 ?！?，多布拉

（1. 西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院，四川 成都 610041； 2. 西藏自治區(qū)日喀則市人民醫(yī)院，西藏日喀則 510370）

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺動(dòng)脈血栓栓塞癥（PTE），為骨科行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）術(shù)后并發(fā)癥，發(fā)生率較高，是患者圍術(shù)期死亡及醫(yī)院內(nèi)非預(yù)期死亡的重要因素［1］。未進(jìn)行預(yù)防的典型癥狀性靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率為15% ～30%，常規(guī)預(yù)防VTE 可顯著降低DVT和PTE 的發(fā)生率至1% ～2%［2］，我國(guó)［1］及美國(guó)［3］血栓預(yù)防指南均推薦將行骨科大手術(shù)的患者使用抗栓藥物。目前，常用抗栓藥物有低分子肝素、璜達(dá)肝癸鈉、華法林、阿司匹林、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達(dá)比加群酯等。注射低分子肝素是預(yù)防VTE 的標(biāo)準(zhǔn)療法和首選方案，新型口服抗凝藥如Ⅹa 因子抑制劑類(lèi)和直接凝血酶抑制劑等，因療效不低于低分子肝素，已廣泛用于抗栓治療。利伐沙班是首個(gè)口服的直接Ⅹa 因子抑制劑，2008 年10 月在加拿大和歐盟獲批上市，2009 年在我國(guó)上市，用于預(yù)防成年患者THA／TKA 術(shù)后VTE。目前，尚無(wú)利伐沙班與其他多種抗栓藥物的直接比較分析，且間接比較納入研究基本為2009 年上市前的藥物臨床試驗(yàn)，缺乏中國(guó)的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)。本研究中對(duì)TKA 和THA 患者使用利伐沙班與其他抗栓藥物的療效及安全性對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索2009 年1 月至2019 年6 月中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wangfang Data）、Cochrane Library、PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)文獻(xiàn)，同時(shí)以文獻(xiàn)追溯和人工查閱文獻(xiàn)等方法作為輔助。以“髖關(guān)節(jié)置換術(shù)”“Hip Arthroplasty”“膝關(guān)節(jié)置換術(shù)”“Knee Arthroplasty”“靜脈血 栓”“venous thromboembolism”“利 伐 沙 班”“Rivaroxaban”及其同義詞為中英文檢索詞，不同的數(shù)據(jù)庫(kù)適當(dāng)調(diào)整檢索策略。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)類(lèi)型：利伐沙班對(duì)比其他抗栓藥物用于髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的RCT 數(shù)據(jù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：接受髖和／或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；年齡不小于18 歲；RCT 研究；隨機(jī)分組為利伐沙班（試驗(yàn)組）和其他抗栓藥（對(duì)照組），各組治療前均無(wú)靜脈血栓史及用藥史；結(jié)局指標(biāo)為靜脈血栓形成情況及出血事件，靜脈血栓通過(guò)彩超觀察；中文和英文文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)，有效性指標(biāo)為DVT 和PTE 發(fā)生例數(shù)，安全性指標(biāo)為大出血事件發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；同一試驗(yàn)進(jìn)行亞組分析或事后分析文獻(xiàn)；與安慰劑對(duì)照的RCT 研究；藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究、綜述及其他研究；老年患者，合并糖尿病；無(wú)全文或數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法利用的文獻(xiàn)；對(duì)比低分子肝素的中文研究Jadad 量表評(píng)分為低質(zhì)量（1 ～3 分）文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及數(shù)據(jù)提取

由2 位研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及數(shù)據(jù)提取，交叉核對(duì)后若有分歧討論解決，仍有分歧咨詢(xún)第三名研究員。采用Endnote 7.1 文獻(xiàn)管理軟件先對(duì)檢索文獻(xiàn)去重，再根據(jù)預(yù)先設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩，最后對(duì)可能納入的文獻(xiàn)閱讀全文后決定是否納入。根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)（第5 版）中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并采用Jadad 量表對(duì)利伐沙班對(duì)比低分子肝素的中文文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。數(shù)據(jù)提取包括納入文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年限、手術(shù)名稱(chēng)、研究設(shè)計(jì)、用藥方案（試驗(yàn)藥物、用法用量、給藥時(shí)間、預(yù)防時(shí)機(jī)）和觀察指標(biāo)等。數(shù)據(jù)提取過(guò)程中若提取指標(biāo)單位或數(shù)據(jù)類(lèi)型不同，應(yīng)統(tǒng)一單位或換算數(shù)據(jù)類(lèi)型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件分析數(shù)據(jù)，直接比較利伐沙班與其他抗栓藥物的有效性和安全性。二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）效應(yīng)量，以95%可信區(qū)間（95% CI）表示；檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Q，以I2評(píng)估各研究間的異質(zhì)性。若I2＜50%，則認(rèn)為各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；反之則有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

通過(guò)計(jì)算機(jī)初步檢索出978 篇文獻(xiàn)，去重，得到620篇文獻(xiàn)，對(duì)照納入／排除標(biāo)準(zhǔn)初步閱讀題目和摘要篩選得76 篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文和去掉利伐沙班對(duì)比低分子肝素Jadad 量表評(píng)分為低質(zhì)量的中文文獻(xiàn)后，最終納入22 篇文獻(xiàn)［4－25］，共計(jì)6 954 例受試者。

2.2 納入研究基本特征

22 篇研究文獻(xiàn)中，14 項(xiàng)［4－5，9，11－12，14，17，19－25］研究對(duì)象為T(mén)KA 患者，10 篇為［5－8，10，12－13，15，16，18］THA 患者，2 篇［5，12］TKA 和THA 患者均有納入。利伐沙班與低分子肝素（包括低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、依諾肝素）對(duì)照的研究15 項(xiàng)［4－18］，與阿司匹林對(duì)照6 項(xiàng)［9，19－23］，與阿哌沙班對(duì)照2 項(xiàng)［24－25］，與達(dá)比加群對(duì)照1 項(xiàng)［12］，有2 項(xiàng)［9，12］研究同時(shí)對(duì)比了3 種藥物。納入研究基本特征見(jiàn)表1。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

19 項(xiàng)［4－11，13－23］研究具體描述了隨機(jī)方法，多為計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)序列，其余3 項(xiàng)［12，24－25］只提及隨機(jī)，未描述具體的隨機(jī)方法；僅4 項(xiàng)［4，12，17，20］描述了分配隱藏方法，所有研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，未選擇性報(bào)告研究結(jié)果。詳見(jiàn)圖1。

2.4 Meta 分析結(jié)果

有效性：利伐沙班對(duì)照低分子肝素的15 項(xiàng)研究［4－18］結(jié)局指標(biāo)都有DVT，其中8 項(xiàng)［4，8－9，12－13，15，17－18］還報(bào)道了PTE。6 項(xiàng)［9，19－23］利伐沙班與阿司匹林對(duì)照的研究均為T(mén)KA 患者，ANDERSON［20］納入了THA 患者，為保持一致性，該研究未納入THA 患者數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。6 項(xiàng)［9，19－23］研究結(jié)局指標(biāo)包括了DVT，其中4 項(xiàng)［9，19－21］還包括了PTE。納入的2 項(xiàng)利伐沙班對(duì)比阿哌沙班的 研 究［24－25］有效性結(jié)局指標(biāo)只有DVT。OZLER 等［12］的研究是唯一同時(shí)對(duì)比了利伐沙班、低分子肝素、達(dá)比加

群酯抗栓治療有效性和安全性的RCT，每組各納入接受TKA 和THA 患者60 例，治療后各組均未發(fā)生靜脈血栓事件，提示利伐沙班與達(dá)比加群酯療效相當(dāng)。Meta 分析結(jié)果顯示，利伐沙班在預(yù)防DVT 方面和低分子肝素、阿司匹林比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［ RR ＝0.57，95% CI（0.45，0.71），P ＜0.000 01；RR ＝0.47，95% CI（0.34，0.64），P ＜0.000 01］；和阿哌沙班、達(dá)比加群酯比較，無(wú)統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 差 異［ RR ＝1，95% CI（0.18，5.56），P ＝1.00；RR ＝0.48，95% CI（0.35，0.66），P ＝0.39］；預(yù)防PTE與低分子肝素、阿司匹林比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR ＝0.74，95% CI（0.32，1.75），P ＝0.05；RR ＝0.62，95% CI（0.34，1.15），P ＝0.13］。詳見(jiàn)圖2 至圖4。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Fig.1 Results of risk assessment for included studies

圖2 利伐沙班與低分子肝素預(yù)防DVT 的Meta 分析森林圖Fig.2 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban versus LMWH in the prevention of DVT

圖3 利伐沙班與阿司匹林、阿哌沙班、達(dá)比加群酯預(yù)防DVT 的Meta 分析森林圖Fig.3 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban versus aspirin／apixaban／dabigatran in the prevention of DVT

圖4 利伐沙班與低分子肝素、阿司匹林預(yù)防PTE 的Meta 分析森林圖Fig.4 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban versus LMWH／aspirin in the prevention of pulmonary thromboemblism（PTE）

安全性：抗栓藥治療相關(guān)大出血主要指致死性出血、非致死性重要器官（顱內(nèi)、腹膜后、眼內(nèi)、關(guān)節(jié)類(lèi)等）出血、血紅蛋白降低≥2 g／dL、輸注≥2 U 的全血或濃縮紅細(xì)胞。7 項(xiàng)［4，7，11－12，16－18］利伐沙班與低分子肝素對(duì)照研究、3 項(xiàng)［19－21］與阿司匹林對(duì)照研究、1 項(xiàng)［12］與達(dá)比加群酯對(duì)照研究的結(jié)局指標(biāo)報(bào)道了大出血發(fā)生例數(shù)。Meta 分析結(jié)果顯示，利伐沙班對(duì)比3 種藥物，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＝0.25，0.27，0.50）。詳見(jiàn)圖5。同時(shí)，納入研究顯示，利伐沙班同低分子肝素、阿司匹林、達(dá)比加群酯均可引起少數(shù)胃腸道出血、牙齦出血、切口血腫等臨床相關(guān)的非大出血。利伐沙班與阿哌沙班對(duì)照的2 項(xiàng)研究［24－25］只報(bào)道了皮下瘀斑的形成，同時(shí)兩者間有顯著差異［ RR ＝1.81，I2＝44%，95% CI（1.51，2.84），P ＝0.01］。詳見(jiàn)圖6。

2.5 發(fā)表偏倚

由圖7 可知，利伐沙班對(duì)照低分子肝素的研究可能存在一定發(fā)表偏倚，對(duì)照阿司匹林的研究基本不存在發(fā)表偏倚，對(duì)照阿哌沙班僅2 項(xiàng)研究作發(fā)表偏倚評(píng)估無(wú)意義。排除任何一項(xiàng)利伐沙班對(duì)照低分子肝素小樣本研究后的結(jié)果與現(xiàn)有結(jié)果一致，即兩者預(yù)防DVT 有顯著差異。

3 討論

Meta 分析結(jié)果顯示，利伐沙班預(yù)防DVT 效果優(yōu)于低分子肝素和阿司匹林，不劣于其他新型口服抗凝藥如阿哌沙班和達(dá)比加群酯，預(yù)防PTE 無(wú)差異，但大出血及臨床相關(guān)的非大出血未顯示低風(fēng)險(xiǎn)。雖然漏斗圖顯示，利伐沙班對(duì)照低分子肝素的研究可能存在發(fā)表偏倚，但敏感性分析后結(jié)果無(wú)改變。造成漏斗圖不對(duì)稱(chēng)的原因可能不包括選擇偏倚和方法學(xué)質(zhì)量過(guò)低，而是真實(shí)的異質(zhì)性，即效應(yīng)量不同由研究的樣本大小造成。

2016 年，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)布的ACCP－10［2］著重認(rèn)可了新型口服抗凝藥物在VTE 治療中的地位，指出該類(lèi)藥物是治療VTE 安全、有效和便捷的方式。單項(xiàng)臨床試驗(yàn)［26－27］和最新發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［28］均證實(shí)利伐沙班用于預(yù)防THA／TKA 術(shù)后總VTE 的療效顯著優(yōu)于低分子肝素，利伐沙班相較其他口服抗栓藥的療效是否更佳尚無(wú)統(tǒng)一定論，需開(kāi)展更多研究來(lái)證實(shí)。爭(zhēng)議一，阿司匹林原本在預(yù)防靜脈血栓方面的療效于2012 年才被ACCP 指南［29］首次推薦用于預(yù)防人工關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后VTE，推薦等級(jí)1 B 級(jí)，目前國(guó)內(nèi)仍較少運(yùn)用。曾敬等［30］用阿司匹林預(yù)防THA 術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的研究進(jìn)展指出，阿司匹林抗凝效果優(yōu)于華法林和達(dá)比加群酯，不低于低分子肝素。最新一項(xiàng)Meta 分析［31］提示，阿司匹林和利伐沙班的療效無(wú)差異，納入的6 項(xiàng)利伐沙班對(duì)比阿司匹林療效的RCT 分析顯示，利伐沙班組有更低的DVT 發(fā)生率。值得注意的是，阿司匹林預(yù)防全關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE 的最適劑量和使用時(shí)長(zhǎng)文獻(xiàn)報(bào)道不一，國(guó)際亦無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，未來(lái)關(guān)于阿司匹林預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE 的研究可多集中于個(gè)性化抗凝方案的制訂。爭(zhēng)議二，未檢索到Xa 因子抑制劑同類(lèi)制劑間直接比較的國(guó)外研究，該文納入的2 項(xiàng)利伐沙班與阿哌沙班療效對(duì)照的國(guó)內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)雖有限，但Meta 分析提示，兩者療效無(wú)差異，利伐沙班用藥后皮下瘀斑發(fā)生率高于阿哌沙班，這與一項(xiàng)間接比較兩者安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)［32］的結(jié)論一致，即在TKA 中，阿哌沙班可能有更低的出血事件發(fā)生率。爭(zhēng)議三，直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯是市場(chǎng)上在TKA／THA 術(shù)后血栓預(yù)防治療領(lǐng)域可與利伐沙班競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)份額的新藥物，幾乎無(wú)關(guān)于直接比較兩者有效性的研究，有一項(xiàng)關(guān)于兩者均與低分子肝素間接比較的分析顯示，利伐沙班預(yù)防DVT 更有效，亦增加出血風(fēng)險(xiǎn)［33］；另一項(xiàng)研究顯示，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)不能為任何一種藥物優(yōu)于另一種藥物提供依據(jù)［34］。納入的一項(xiàng)利伐沙班對(duì)比達(dá)比加群酯療效的RCT［12］研究，兩組在觀察期均未發(fā)現(xiàn)VTE，利伐沙班組有5 例小出血事件，達(dá)比加群酯組有1 例大出血事件、4 例小出血事件，兩組療效和安全性比較無(wú)差異。同為新型口服抗凝藥的阿哌沙班和達(dá)比加群酯雖療效不差于利伐沙班，但我國(guó)這2 種藥物用于擇期THA／TKA 成年患者不如利伐沙班廣泛。

圖5 利伐沙班與低分子肝素、阿司匹林、達(dá)比加群酯治療大出血的Meta 分析森林圖Fig.5 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban versus LMWH ／aspirin／dabigatran in the prevention of hemorrhoea

圖6 利伐沙班與阿哌沙班治療皮下瘀斑的Meta 分析森林圖Fig.6 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban－induced versus apixaban－induced subcutaneous ecchymosis

圖7 利伐沙班對(duì)照低分子肝素、阿司匹林研究的倒漏斗圖Fig.7 Funnel plot of rivaroxaban versus LMWH／aspirin

利伐沙班用于擇期THA／TKA 術(shù)后以預(yù)防VTE 的療效確切，出血仍為其常見(jiàn)不良反應(yīng)，包括大出血事件，如致死性出血、重要器官出血等，與永久性停藥相關(guān)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為出血事件，上市后出血相關(guān)不良反應(yīng)表現(xiàn)為腹膜后出血、腦出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫。多個(gè)國(guó)家警示其出血風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)食品藥物管理局先后修訂藥品說(shuō)明書(shū)黑框警示、警告和注意事項(xiàng)。利伐沙班服用時(shí)無(wú)需進(jìn)行常規(guī)抗凝活性檢測(cè)，整個(gè)抗凝治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察，提前停用利伐沙班后血栓事件風(fēng)險(xiǎn)是否升高，以及出血風(fēng)險(xiǎn)是否升高，甚至是可能引起嚴(yán)重或致死性的出血，謹(jǐn)慎評(píng)估獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)后，根據(jù)用藥目的選擇合適劑量和療程。除充分的臨床觀察外，對(duì)血紅蛋白／紅細(xì)胞體積的實(shí)驗(yàn)室檢查可有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性出血。