吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的療效觀察

石紹奎，劉曉燕，陳開通，王 敏（通訊作者）

（江蘇省盱眙縣人民醫(yī)院藥劑科 江蘇 淮安 211700）

糖尿病是有較高發(fā)病率的非感染性慢性疾病，其中以2 型糖尿?。╰ype2 diabetes mellitus,T2DM）為主[1]。非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）主要代表與酒精濫用無關(guān)、從非酒精性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及肝硬化的肝病的臨床譜，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為肝硬化以及肝癌[2]。目前，NAFLD 是全球最常見的肝病，約占2 型糖尿?。═2DM）的75%，同時(shí)，2 型糖尿病約占NAFLD 患者的4%～46%，兩種疾病相互影響[3]。臨床研究表明，胰島素抵抗造成的肥胖、高脂血癥等代謝紊亂是NAFLD 的主要發(fā)病機(jī)制。然而，迄今為止尚無治療NAFLD 的特效藥物。二甲雙胍及吡格列酮為臨床常用的胰島素增敏劑。本文通過臨床比較吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍與單純吡格列酮治療T2DM 合并NAFLD 的療效差異，以期為2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝脂肪肝的患者提供臨床治療方案。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年5 月—2018 年5 月本院門診及住院的60 例T2DM 合并NAFLD 患者，其中男36 例，女24 例，平均年齡47 歲。60 例患者隨機(jī)分為兩組，每組各30 例。兩組患者臨床一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床一般資料

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L 或者糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%，口服糖耐量試驗(yàn)2 h 血糖大于或等于11.1 mmol/L；NAFLD符合非酒精性脂肪性肝病診療標(biāo)準(zhǔn)；排除其他相關(guān)疾病導(dǎo)致的肝損傷。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予吡格列酮（30 mg/片，30 mg/次，1 次/日，江蘇德源藥業(yè)股份有限公司）；觀察組給予吡格列酮30 mg/片（30 mg/片，30 mg/次，1 次/日，江蘇德源藥業(yè)股份有限公司）；二甲雙胍（250 mg/片，500 mg/次，3 次/日，北京京豐收藥業(yè)），療程3 個(gè)月。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)

檢測(cè)兩組患者在治療前及治療3 個(gè)月后肝臟CT 值、肝臟/脾臟CT 比值，以及血清ALT、AST、TG、TC 水平。生化項(xiàng)目檢測(cè)采用生化檢測(cè)儀（AU5821，美國(guó)貝克曼），CT 值檢測(cè)（somatom denition flash，德國(guó)西門子）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)結(jié)果以（± s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

觀察組及對(duì)照組在治療前后CT 值及生化指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組上述指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表2。

表2 兩組脾臟CT 和肝功能及血酯比較

3.討論

近十幾年來，NAFLD 在全球的發(fā)病率逐年遞增，現(xiàn)已成為一項(xiàng)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，其能夠從單純肝細(xì)胞脂肪變性進(jìn)展為NASH，隨后惡化為非酒精性脂肪性肝硬化甚至是肝癌。目前，NAFLD 的具體發(fā)病機(jī)制還不明確。胰島素抵抗被證明與NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，NAFLD 也被認(rèn)為是胰島素抵抗綜合征的肝臟表現(xiàn)[4]。胰島素抵抗能夠促進(jìn)外周脂肪的動(dòng)員和血清游離脂肪酸（FFA）水平升高，然而此時(shí)肝臟氧化以及FFA 的利用受到了限制，F(xiàn)FA 生成甘油三酯（TG）增多，而肝臟酯質(zhì)的分泌減少，從而導(dǎo)致脂肪在肝臟的沉積。經(jīng)過了第二次氧化應(yīng)激的打擊，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)能夠刺激NASH 的形成和肝星狀細(xì)胞的活化（HSC），最終導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化的發(fā)生[4]。

二甲雙胍是一類重要的胰島素增敏劑，其能夠有效的改善NAFLD 及其代謝狀態(tài)。二甲雙胍能夠降低肝臟葡萄糖生成和轉(zhuǎn)移，將脂肪酸從甘油三酯生成轉(zhuǎn)移到線粒體βˉ氧化。二甲雙胍還能夠減少脂肪分化相關(guān)蛋白表達(dá)水平，脂肪分化相關(guān)蛋白的下調(diào)能夠增強(qiáng)脂肪酸的氧化，減少脂質(zhì)合成，從而防止肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累，有助于預(yù)防肝臟脂肪變性[5ˉ6]。噻唑烷二酮類是一類過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的高親和激動(dòng)劑，代表藥物主要有吡格列酮和羅格列酮[7ˉ8]。研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物能夠顯著地提高組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗以及組織損傷，發(fā)揮抑制肝臟炎癥，膠原合成以及肝星狀細(xì)胞細(xì)胞活化的作用，改善肝臟早期纖維化的發(fā)生。

本文聚焦于吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合使用較單用吡格列酮對(duì)脂肪肝的治療效果之間的差異[9ˉ10]。結(jié)果表明吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合使用對(duì)脂肪肝的治療，優(yōu)于單用吡格列酮的治療，患者的肝臟CT 值、肝臟/脾臟CT 值、及血生化值較單用吡格列酮組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這表明吡格列酮與二甲雙胍對(duì)糖尿病患者脂肪肝治療產(chǎn)生協(xié)同作用[11ˉ12]。這兩種類性藥物使用的互補(bǔ)的作用機(jī)制給胰島素抵抗有效聯(lián)合治療提供了機(jī)會(huì)，聯(lián)合治療能夠更好的改善Ⅱ型糖尿病中胰島素敏感性治療的缺陷，從而改善糖尿病患者脂肪肝狀況。除了對(duì)胰島素抵抗進(jìn)行改善，吡格列酮和二甲雙胍聯(lián)合使用對(duì)ALT、AST、肝臟CT 值、肝臟/脾臟CT 值等值也具有良好的調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮肝臟保護(hù)作用。