中醫(yī)藥治療缺血性視神經(jīng)病變的文獻(xiàn)質(zhì)量評價

龍思羽，王影，廖星

缺血性視神經(jīng)病變（ischemic optic neuropathy，ION）指視盤至視交叉之間視神經(jīng)的營養(yǎng)血管發(fā)生急性循環(huán)障礙[1]，是導(dǎo)致50歲以上人群視力嚴(yán)重下降或失明的主要原因之一[2-3]。臨床主要治療藥物[4]包括糖皮質(zhì)激素、復(fù)方樟柳堿注射液等。但有研究[5-7]表示，高劑量的糖皮質(zhì)激素治療不僅不能改善ION患者的視功能，而且可能會產(chǎn)生血壓升高、血糖波動、庫欣綜合征等副作用。近年來，中醫(yī)藥對ION的療效逐漸被證實(shí)，且相較于西醫(yī)常規(guī)療法，具有個體化針對性治療的優(yōu)點(diǎn)[8]。目前ION相關(guān)治療指南中并無具體的中醫(yī)療法干預(yù)措施[4]，因此本項(xiàng)研究進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)現(xiàn)狀分析和質(zhì)量評價，以探索中醫(yī)藥療法治療該病是否具有可靠的循證依據(jù)，以期為臨床治療提供借鑒。

1 對象與方法

1.1 檢索對象與策略

檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wan-Fang）。檢索時間2009年1月—2019年8月。通過咨詢臨床專家和文獻(xiàn)檢索人員，針對每個數(shù)據(jù)庫制定詳細(xì)的檢索策略。主要原則是每個庫的主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。以“缺血性視神經(jīng)病變”“中藥”“針灸”“中成藥”和“ischemic optic neuropathy”“Traditional Chinese Medicine”“acupuncture”“Chinese patent medicine”等作為主題詞結(jié)合對應(yīng)的自由詞及治療相關(guān)的藥物名作為關(guān)鍵詞。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：為系統(tǒng)評價相關(guān)文獻(xiàn)質(zhì)量情況，所有符合條件的研究都將被納入，包括臨床試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例系列、病例報告、系統(tǒng)評價。（2）研究對象：凡是研究中明確提及被診斷為ION疾病的患者。（3）干預(yù)措施：不論對照組的用藥情況，只要治療組為針刺、中藥復(fù)方以及中成藥（單用或聯(lián)合常規(guī)治療）的研究均納入。根據(jù)相關(guān)指南[4]和教材[9]，常規(guī)治療包括糖皮質(zhì)激素、營養(yǎng)神經(jīng)藥物、改善循環(huán)藥物、降眼壓治療、對因治療全身性疾病等。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)相似的文獻(xiàn)。（2）干預(yù)措施報告不明的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

將所有數(shù)據(jù)庫相關(guān)題錄下載導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件（版本號：3.2.0.7276）并去除重復(fù)文獻(xiàn)。根據(jù)研究設(shè)計(jì)的納排標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行兩輪文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，并核對結(jié)果，若此結(jié)果在討論后仍存在分歧，則由具有相應(yīng)評判能力的第三方裁決。本研究提取的數(shù)據(jù)包括樣本含量、試驗(yàn)對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、研究類型、不良反應(yīng)報告6項(xiàng)內(nèi)容，并制作相應(yīng)的資料提取表格。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法

不同的研究將采用不同的方法學(xué)質(zhì)量工具進(jìn)行評價，隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）、非隨機(jī)對照試驗(yàn)（non randomized controlled trial，NRCT）、隊(duì)列研究、病例系列、病例報告、系統(tǒng)評價將依次采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具[10]、MINORS評價工具[11]、紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）[12]、IHE評價工具[13]、JBL評價工具[14]、AMSTAR2[15]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

所有題錄下載導(dǎo)入NoteExpress，共1810條，去重193條，余1617條。審閱標(biāo)題和摘要后排除題錄1509條，閱讀全文后排除文獻(xiàn)108篇，其中陸勤康等[16-17]的文章來自同一研究，故保留了最近的文獻(xiàn)[17]；余洪華等[18-19]、朱成義等[20-21]及史春等[22-23]文章為重復(fù)文獻(xiàn)，故各只納入一篇[19,21,23]，最終納入50篇文獻(xiàn)[17,19,21,23-69]，52項(xiàng)研究（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2.1研究對象 研究對象以前部缺血性視神經(jīng)病變（anterior ischemic optic neuropathy，AION）為主，共24項(xiàng)，占46.15%。其他依次為ION（19項(xiàng)）、非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（non-arterial inflammatory anterior ischemic optic neuropathy，NAION）（9項(xiàng)），各占36.54%和17.31%（圖2）。

2.2.2干預(yù)措施 干預(yù)措施以中藥復(fù)方為主，共36項(xiàng)（69.23%）。其他包括中成藥13項(xiàng)（25.00%）和針刺3項(xiàng)（5.77%）（圖2）。

2.2.3不良反應(yīng) 只有10項(xiàng)（19.23%）報告不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中1項(xiàng)詳細(xì)報告了不良反應(yīng)類型及發(fā)生率，1項(xiàng)報告了不良反應(yīng)類型，其他研究均報告未發(fā)生不良反應(yīng)（圖2）。

2.2.4研究類型 以RCT為主，有34項(xiàng)（65.38%），其次是病例系列7項(xiàng)和病例報告6項(xiàng)，隊(duì)列研究3項(xiàng)，系統(tǒng)評價和非隨機(jī)對照試驗(yàn)最少，各1項(xiàng)（圖2）。

2.2.5結(jié)局指標(biāo)及診斷標(biāo)準(zhǔn) 38項(xiàng)研究（占73.08%）采用“有效率”作為復(fù)合結(jié)局指標(biāo)評價干預(yù)措施的療效，其中27項(xiàng)參考了著作或?qū)＜夜沧R，11項(xiàng)依據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，但標(biāo)準(zhǔn)各異。35項(xiàng)研究（占67.31%）報告了詳細(xì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)措施涉及中醫(yī)辨證的有19項(xiàng)，7項(xiàng)說明了中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖2 納入研究類型的分布

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3.1RCT試驗(yàn)的質(zhì)量評價 34篇RCT質(zhì)量評價結(jié)果示：隨機(jī)序列產(chǎn)生合理性中，13項(xiàng)為低風(fēng)險，16項(xiàng)為不清楚，5項(xiàng)為高風(fēng)險。分配隱藏及對研究人員和受試者施盲中，所有研究均為高風(fēng)險；對結(jié)果評估者施盲中，1項(xiàng)研究[51]以相關(guān)動脈血流速度等客觀指標(biāo)為結(jié)局評為低風(fēng)險，其他33項(xiàng)均為高風(fēng)險；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整度中，所有研究全文均未報告脫落及失訪情況，為不清楚；選擇性結(jié)局報告中，14項(xiàng)研究完整報告與復(fù)合指標(biāo)對應(yīng)的獨(dú)立指標(biāo)，且包括視力、視野等評估療效的關(guān)鍵指標(biāo)，故為低風(fēng)險，20項(xiàng)為高風(fēng)險；所有試驗(yàn)均未進(jìn)行樣本量估算，為高偏倚風(fēng)險（圖3）。

2.3.2非隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量評價 1項(xiàng)NRCT評價結(jié)果表明：在研究目的、患者連貫性、預(yù)期數(shù)據(jù)收集、終點(diǎn)指標(biāo)能恰當(dāng)反映研究目的、隨訪時間、對照組是否恰當(dāng)、統(tǒng)計(jì)分析方面，所有研究均滿足要求；但均未報告是否使用盲法或未使用盲法原因、失訪率及是否為同期對照，且未進(jìn)行樣本量估算；該研究報告了組間人口學(xué)特征，具有一定可比性。

圖3 RCT試驗(yàn)的質(zhì)量偏倚風(fēng)險圖

2.3.3隊(duì)列研究的質(zhì)量評價 3項(xiàng)隊(duì)列研究的評價結(jié)果顯示，研究納入患者均來源于醫(yī)院住院患者，具有一定程度的代表性，其中1項(xiàng)研究對照組與觀察組患者來自不同醫(yī)院；可比性方面，僅1項(xiàng)研究滿足要求，詳細(xì)報告了組間資料情況，包括人口學(xué)特征、病情嚴(yán)重程度等，其他研究均未報告；所有研究起始時結(jié)局指標(biāo)均已存在，均未描述暴露因素確定方法、盲法，且都采用視力作為結(jié)局指標(biāo)之一；隨訪時間1～2個月不等，具有實(shí)際臨床意義；無研究描述各組的無應(yīng)答率。

2.3.4病例系列的質(zhì)量評價 7項(xiàng)病例系列評價結(jié)果示：所有研究都清晰說明研究假設(shè)、目的，結(jié)果和結(jié)論一致，但未描述患者納入的連續(xù)性、不良反應(yīng)。3項(xiàng)研究未描述病例來源，其余4項(xiàng)非多中心收集病例。2項(xiàng)研究納排標(biāo)準(zhǔn)合理，其他5項(xiàng)未描述。2項(xiàng)研究患者病情一致，5項(xiàng)信息不完整無法判斷。5項(xiàng)研究事先確定結(jié)局指標(biāo)，1項(xiàng)為研究后確定，1項(xiàng)無法判斷。6項(xiàng)研究測量方法合理，1項(xiàng)未描述。6項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)合理，1項(xiàng)未描述。僅4項(xiàng)完整報告病因及人口基線特征，2項(xiàng)清楚描述主要干預(yù)措施，2項(xiàng)研究描述是否使用聯(lián)合干預(yù)措施，5項(xiàng)研究具備試驗(yàn)前后對應(yīng)的指標(biāo)數(shù)據(jù)，2項(xiàng)進(jìn)行了隨訪，1項(xiàng)報告了脫落人數(shù)，3項(xiàng)提供隨機(jī)變量估計(jì)，1項(xiàng)說明利益沖突，1項(xiàng)以光學(xué)相干斷層掃描和超聲技術(shù)測量結(jié)局指標(biāo)，對盲法不作要求，其他研究均未達(dá)要求。

2.3.5病例報告的質(zhì)量評價 由于目前尚無公認(rèn)的病例報告的方法學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)，本研究參考JBL評價工具[14]對納入的6項(xiàng)研究進(jìn)行評價（表1）。

2.3.6系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價 1篇系統(tǒng)評價[69]質(zhì)量評價結(jié)果示，除未解釋納入研究類型原因及描述是否兩人獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)，未提供排除文獻(xiàn)清單及理由、報告資金來源、未討論異質(zhì)性和報告利益沖突外，其他條目均符合要求。

表1 病例報告的質(zhì)量評價

3 討論

RCT是評估干預(yù)效果的“金標(biāo)準(zhǔn)”，本研究中RCT占比最多，但納入研究的質(zhì)量普遍不高，尤其是隨機(jī)方案的產(chǎn)生、盲法、分配隱藏、受試者脫落及失訪原因分析、樣本量估算等。NRCT中研究總體偏倚風(fēng)險較高，尤其在組間基線對比、失訪率、盲法、樣本含量的計(jì)算4個方面。研究對象的失訪情況、意向治療分析和敏感性分析均未予說明，不能排除試驗(yàn)過程中脫落、換組等情況，引發(fā)了失訪偏倚。隊(duì)列研究常需要注重樣本的代表性，患者均來源于住院病例，然而住院病例一般病情較重，使得群體代表性存在差異。而多中心試驗(yàn)時，需要控制相關(guān)混雜因素，尤其是人口學(xué)特征和病情嚴(yán)重程度等。在確定暴露因素時，除報告明確調(diào)查方法外，還應(yīng)考慮用藥的時間、連續(xù)性等。病例報告多用于報道罕見疾病、病因、臨床特征等[70]，本研究納入的病例報告較少涉及以上內(nèi)容，均未涉及安全性評估，且多數(shù)觀察指標(biāo)受主觀影響較大?？傊挥羞M(jìn)行科學(xué)規(guī)范的試驗(yàn)，才能為中醫(yī)藥治療ION提供更可靠的循證依據(jù)。

納入的36篇中藥治療ION的文獻(xiàn)中，主要的辨證分型有：氣滯血瘀證、氣虛血瘀證、痰瘀互結(jié)證等，分別用血府逐瘀湯、補(bǔ)陽還五湯、自擬方劑等治療，主要以活血化瘀為主，與其血脈瘀阻的病機(jī)相對應(yīng)。但I(xiàn)ON在病變過程中，早期組織缺血性水腫、不同致病因素下的缺血性改變，不能一概而論為血瘀，應(yīng)謹(jǐn)守辨證原則，同時與辨病結(jié)合。12篇采用中成藥治療的研究中，中成藥藥物功效以活血化瘀為主，尚無ION的適應(yīng)癥。ION病理機(jī)制主要為低灌注性損傷，與腦梗塞、腦栓塞等血管阻塞性疾病有一定差異，因此，臨床選用此類藥物治療ION時需要更為深入的機(jī)制及臨床研究的證實(shí)。以針刺治療為主的文獻(xiàn)[51,58,63]有3篇。關(guān)于針灸的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[71]表明，針灸可以通過一些特殊機(jī)制達(dá)到治療ION的效果。一項(xiàng)高質(zhì)量的前后對照試驗(yàn)[63]表明，單純電針治療8周，視力提高率為81.71%，其中27只眼（27.96%）視力提高4行或恢復(fù)疾病前水平，平均視野缺損和平均光敏感度均有改善。推測針灸能促進(jìn)大腦和眼睛、視盤周圍動脈的血液循環(huán)，增加視神經(jīng)細(xì)胞的興奮性?？梢姡槾摊煼▽ON患者視力預(yù)后有重要意義，但目前相關(guān)研究并不多。

本次研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療ION的文獻(xiàn)設(shè)計(jì)方面主要存在以下不足：（1）ION中西醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一；（2）研究多以AION和中藥復(fù)方為主，后部缺血性視神經(jīng)病變（posterior ischemic optic neuropathy，PION）和針刺治療的研究較少；（3）多數(shù)研究采用中醫(yī)藥療法聯(lián)合非常規(guī)治療作為治療組干預(yù)措施，如：針?biāo)幝?lián)合、中成藥聯(lián)合復(fù)方中藥等，不利于評價具體干預(yù)措施的療效，特別是當(dāng)聯(lián)合的另外一種干預(yù)措施療效尚不確切時，故未納入本次研究；（4）納入研究都采用視力、視野等作為結(jié)局，但未報告盲法，存在主觀因素影響和研究者選擇性報告風(fēng)險，可信度低；（5）一些研究報告了不良反應(yīng)，但僅少數(shù)研究完整報告了不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)或占比、組別、處理措施；（6）多數(shù)研究僅報告復(fù)合結(jié)局指標(biāo)，而未描述其他直觀的獨(dú)立指標(biāo)，易造成差異性錯分偏倚，也不便了解中醫(yī)藥作用特點(diǎn)；（7）多數(shù)研究未報告病情的嚴(yán)重情況等詳細(xì)組間基線資料，使得研究選擇偏倚風(fēng)險增加；一些試驗(yàn)沒有說明藥物名稱，僅報告了部分藥名或治則；只報告了樣本例數(shù)，未報告納入眼數(shù)。數(shù)據(jù)的不完整報告是造成研究信賴度降低的主要原因之一，也不利于判斷試驗(yàn)的真實(shí)性及有效性。

綜上所述，目前中醫(yī)藥治療ION的研究中，可信度普遍較低，缺乏高質(zhì)量的多中心大樣本的RCT試驗(yàn)作為可靠的循證依據(jù)。尤其是針刺治療，以其療效的穩(wěn)定性和安全、便捷受到臨床醫(yī)生和患者的青睞。試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)更注重針刺對ION療效的研究，使針刺療法得以推廣。本次研究對中醫(yī)藥治療ION的臨床研究進(jìn)行了各方面的數(shù)據(jù)分析和證據(jù)概括，較全面的反映了目前臨床研究的現(xiàn)狀，并從研究對象、干預(yù)措施、試驗(yàn)方案等方面提出建議。希望能夠幫助本領(lǐng)域的中醫(yī)藥研究者在未來開展高質(zhì)量循證研究時取長補(bǔ)短。