醒腦靜注射液聯(lián)合曲克蘆丁腦蛋白水解物治療老年腦卒中并發(fā)意識障礙的療效及機(jī)制研究

曾志，何亮，楊雪梅

（重慶市涪陵中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，重慶408099）

近年來，我國缺血性卒中發(fā)病率呈明顯增加的趨勢[1]。故研究缺血性卒中，特別是嚴(yán)重缺血性卒中的治療具有重要的科學(xué)和社會價值。由于老年人腦血液循環(huán)出現(xiàn)障礙，腦組織缺血、缺氧，加之合并諸多基礎(chǔ)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，故腦卒中后常伴有精神錯亂、昏迷、嗜睡及煩躁不安等意識障礙，不僅增加治療難度，甚至?xí)＜盎颊呱黐2-3]。目前，臨床針對該類患者的治療以糾正意識障礙癥狀為主，常在調(diào)脂、抗血小板聚集等常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用納洛酮等藥物，雖可重新開通閉塞血管、恢復(fù)腦部血液供應(yīng)，但療效有限[4-5]。醒腦靜屬于中藥制劑，可清熱解毒、醒腦開竅、涼血行氣，利于增加腦血流量，降低細(xì)胞凋亡及壞死；曲克蘆丁腦蛋白水解物為新型復(fù)方制劑，可修復(fù)受損神經(jīng)元，改善腦內(nèi)能量代謝，抑制血小板聚集[6-7]。兩藥用于腦卒中并發(fā)意識障礙中均可促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，但臨床上關(guān)于兩者聯(lián)合用藥的療效及作用機(jī)制研究較少?；诖?，本研究針對52 例老年腦卒中并發(fā)意識障礙患者實施醒腦靜注射液聯(lián)合曲克蘆丁腦蛋白水解物治療，并觀察患者神經(jīng)功能、炎癥反應(yīng)等變化，旨在為臨床治療提供更優(yōu)的方案選擇?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月—2019年10月于重慶市涪陵中心醫(yī)院就診的104 例老年腦卒中并發(fā)意識障礙患者，按照數(shù)字隨機(jī)對照原則以1∶1 分為對照組和聯(lián)合組，每組52 例。對照組男性33 例，女性19 例；年齡61～86 歲，平均（68.53±4.55）歲；病程1～24 h，平均（11.67±3.97）h；平均體溫（38.98±0.46）℃；平均格拉斯哥昏迷評分法（GCS）評分（6.25±1.09）分；合并癥：糖尿病10例，高血壓11例，高脂血癥9例。聯(lián)合組男性35 例，女性17 例；年齡62～88 歲，平均（69.95±5.14）歲；病程2～24 h，平均（11.85±3.56）h；平均體溫（38.86±0.53）℃；平均GCS 評分（6.56±1.14）分；合并癥：糖尿病12 例，高血壓12 例，高脂血癥10 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞60 歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[8]中腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)頭顱影像學(xué)檢查確診；③存在意識障礙，GCS 評分4～10 分；④患者家屬知悉本研究內(nèi)容并自愿簽署知情書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有短暫性腦缺血發(fā)作、頭部腫瘤、頭部外傷及癲癇病史；②伴有血液系統(tǒng)疾病、肝或腎功能不全；③處于癲癇發(fā)作狀態(tài)、精神疾患；④因其他原因所致意識障礙；⑤對本研究用藥過敏。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

患者入院后均接受常規(guī)治療，如營養(yǎng)神經(jīng)、維持電解質(zhì)及酸堿平衡、降低顱內(nèi)壓、物理降溫、擴(kuò)容及吸氧等。在此基礎(chǔ)上，對照組加用醒腦靜注射液治療，即靜脈滴注20 ml 醒腦靜注射液+250 ml 濃度為0.9%氯化鈉注射液，1 次/d。聯(lián)合組實施靜注射液（給藥方式、劑量等均與對照組一致）+曲克蘆丁腦蛋白水解物治療，靜脈滴注10 ml 曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液+250 ml 濃度為0.9%氯化鈉注射液，1 次/d。兩組患者連續(xù)治療7 d 為1 個療程，共2 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評價治療2 個療程后患者思維邏輯、語言表達(dá)恢復(fù)至正常，GCS 評分提升≥4 分視為顯效；2 個療程后昏迷癥狀有所好轉(zhuǎn)，GCS 評分提升2～3 分視為有效；2 個療程后昏迷癥狀無改善或加重，GCS 評分提升＜2 分或死亡視為無效，總有效率=顯效率+有效率。其中GCS 評分涉及肢體運動、語言反應(yīng)、睜眼反應(yīng)3 方面，總分15 分，分值高則昏迷程度低、意識狀態(tài)恢復(fù)好[9]。

1.3.2 實驗室指標(biāo)采集患者治療前、治療2 個療程后5 ml 空腹靜脈血，置入EDTA-K2 抗凝真空采血管中，以3 500 r/min 離心15 min，分離血漿，置于-80℃超低溫中保存待測。使用日本Sysmex 株式會社的XE-2100 全自動血細(xì)胞分析儀檢測白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)。通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素-6（Interleukin 6, IL-6）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin 8, IL-8）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor, NGF）、腦源性神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF） 含量，試劑盒購于美國R&D Systems 有限公司。通過硫代巴比妥酸比色法檢測丙二醛（Malondialdehyde,MDA）含量，放射免疫分析法對超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）含量進(jìn)行檢測，試劑盒均購自天津索羅門生物科技有限公司。以上所有操作均遵循無菌原則且按照說明書執(zhí)行。

1.3.3 用藥安全性治療期間觀察患者是否出現(xiàn)寒戰(zhàn)、胃腸道反應(yīng)、頭脹/頭暈、過敏性皮疹等不適癥狀。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

兩組患者總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.727，P=0.030），聯(lián)合組高于對照組。見表1。

表1 兩組患者療效比較 [n=52，例（%）]

2.2 兩組患者治療后體溫、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)比較

兩組患者治療后體溫、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后體溫、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)比較 （n=52，±s）

表2 兩組患者治療后體溫、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)比較 （n=52，±s）

組別體溫/℃白細(xì)胞計數(shù)/（×109/L）中性粒細(xì)胞計數(shù)/（×109/L）對照組聯(lián)合組t 值P 值37.02±0.21 36.98±0.32 0.754 0.453 7.52±0.65 7.49±0.61 0.243 0.808 5.12±0.32 5.03±0.29 1.503 0.136

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子及脂質(zhì)過氧產(chǎn)物水平差值比較

兩組患者治療前后血清IL-6、IL-8、MDA 及SOD 水平差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組高于對照組。見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子及脂質(zhì)過氧產(chǎn)物水平差值比較 （n=52，±s）

表3 兩組患者治療前后炎癥因子及脂質(zhì)過氧產(chǎn)物水平差值比較 （n=52，±s）

組別IL-6/（pg/ml）IL-8/（ng/ml）MDA/（mmol/L）SOD/（mu/ml）對照組聯(lián)合組t 值P 值4.89±0.85 8.37±2.19 10.682 0.000 0.18±0.07 0.36±0.11 9.955 0.000 3.33±0.59 4.57±0.86 8.574 0.000 28.11±7.16 37.33±9.12 5.734 0.000

2.4 兩組患者治療前后血清神經(jīng)細(xì)胞因子水平差值比較

兩組患者治療前后血清NSE、NGF、BDNF 水平差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組高于對照組。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清神經(jīng)細(xì)胞因子差值水平比較（n=52，±s）

表4 兩組患者治療前后血清神經(jīng)細(xì)胞因子差值水平比較（n=52，±s）

組別NSE/（μg/L）NGF/（ng/L）BDNF/（μg/L）對照組聯(lián)合組t 值P 值3.48±0.76 6.00±1.54 10.582 0.000 3.93±0.88 4.99±1.16 5.250 0.000 4.55±1.07 7.54±2.37 8.292 0.000

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.443，P=0.741）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n=52，例（%）]

3 討論

腦卒中發(fā)生后，機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，可促使內(nèi)阿片-內(nèi)啡肽大量釋放，導(dǎo)致血液及腦脊液中β-內(nèi)啡肽含量驟然上升，進(jìn)而參與并介導(dǎo)一系列繼發(fā)性神經(jīng)功能受損[10-12]。老年患者腦卒中后因顱內(nèi)壓增高、腦細(xì)胞受損常伴有失語、偏癱及意識障礙等并發(fā)癥，嚴(yán)重危及其生命健康。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將腦卒中意識障礙歸屬于“昏憒”、“昏蒙”等范疇，主要因風(fēng)、火、瘀、熱、痰等侵入機(jī)體，導(dǎo)致五臟六腑紊亂、神機(jī)失用、機(jī)體清竅受阻、痰濁蒙竅，進(jìn)而出現(xiàn)意識障礙、發(fā)熱等[13]。

醒腦靜注射液屬于中藥制劑，其主要成分包括郁金、天然麝香、冰片、梔子，輔料為氯化鈉、聚山梨酯80，其中郁金可化痰開竅、活血行氣，麝香可回神心腦、開經(jīng)絡(luò)，冰片利于開竅醒神、散郁火，梔子入三經(jīng)、散瘀涼血、清熱解毒，諸藥合用共奏涼血解毒、清熱、醒腦開竅之效[14-15]?，F(xiàn)代藥理研究表明，郁金、梔子可發(fā)揮降顱內(nèi)壓、減輕腦水腫及利尿、鎮(zhèn)痛消炎功效；小劑量麝香可興奮中樞神經(jīng)，恢復(fù)大腦功能，進(jìn)而保護(hù)腦細(xì)胞并改善腦循環(huán)，而大劑量對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯抑制功效[16-17]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率較對照組高，且治療前后IL-6、IL-8、MDA、NSE、NGF、BDNF、SOD 差值水平較對照組高，由此可見老年腦卒中并發(fā)意識障礙患者接受醒腦靜注射液聯(lián)合曲克蘆丁腦蛋白水解物治療的效果明顯，可促使意識恢復(fù)，減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)清除自由基能力。分析其原因在于醒腦靜可興奮中樞神經(jīng)及大腦皮質(zhì)，促進(jìn)動脈分壓提升及顱內(nèi)壓降低，增強(qiáng)細(xì)胞攜氧能力，提高腦細(xì)胞活力及腦細(xì)胞營養(yǎng)，進(jìn)而挽救缺血半暗帶，降低神經(jīng)細(xì)胞的受損程度，加快意識恢復(fù)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[18-19]。此外，該藥對于神經(jīng)系統(tǒng)還可發(fā)揮與阿片受體拮抗劑相似的功效，促進(jìn)血漿β-內(nèi)啡肽含量降低，低血腦屏障通透性，進(jìn)而避免因腦卒中損傷而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對抗氧自由基，促進(jìn)大腦功能恢復(fù)[20]。曲克蘆丁腦蛋白水解物的組成包括豬腦蛋白水解液、曲克蘆丁，前者含有諸多氨基酸及活性肽等物質(zhì)，可促進(jìn)腦細(xì)胞抗缺氧、缺血功能提升，有利于提高神經(jīng)細(xì)胞損傷的修復(fù)能力、改善微循環(huán)，誘導(dǎo)神經(jīng)元分化，調(diào)節(jié)腦細(xì)胞缺氧狀態(tài)；同時其還可通過降低血管壁通透性，而達(dá)到改善血液循環(huán)及降低血液黏度的作用。此外，其還具有改善腦神經(jīng)遞質(zhì)、激活酶活性等功效，可促使神經(jīng)細(xì)胞免受缺血、神經(jīng)毒素的損害[21-22]。曲克蘆丁屬于水溶性黃酮類化合物，可抑制血小板聚集，降低血管受損程度，預(yù)防因血管通透性增高所造成的腦水腫發(fā)生；此外，其還可逆性結(jié)合血小板細(xì)胞膜上的腺苷載體蛋白，疏通血管，抑制血栓形成[23-24]。因此，在神經(jīng)、血管系統(tǒng)方面，曲克蘆丁腦蛋白水解物均可產(chǎn)生與鈣拮抗劑相似的作用，從而擴(kuò)張血管；而且該藥在充分發(fā)揮穩(wěn)定細(xì)胞膜作用同時，還可對腦血管細(xì)胞膜的離子通道進(jìn)行調(diào)節(jié)，促使?fàn)I養(yǎng)因子及神經(jīng)肽經(jīng)血-腦屏障而達(dá)到治療的目的[25-26]。從用藥安全角度而言，聯(lián)合組僅出現(xiàn)6 例不良反應(yīng)，且以胃腸道反應(yīng)為主，與對照組相比未見明顯差異，表明在醒腦靜注射液治療基礎(chǔ)上加用曲克蘆丁腦蛋白水解物治療，并未增加不良反應(yīng)，用藥安全性較高。

綜上所述，給予老年腦卒中并發(fā)意識障礙患者醒腦靜注射液聯(lián)合曲克蘆丁腦蛋白水解物治療的療效明顯，可促進(jìn)意識狀態(tài)改善，且未明顯增加不良反應(yīng)，其機(jī)制可能與聯(lián)合用藥提高神經(jīng)功能、減輕炎癥反應(yīng)及增強(qiáng)清除自由基能力相關(guān)。