阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、雙嘧達莫在下肢動脈硬化閉塞癥中治療效果及對血小板功能的影響

朱晴 牛軼

(襄陽市中心醫(yī)院，湖北 襄陽 441000)

下肢動脈硬化閉塞癥(ASO)屬于血管外科常見疾病之一，由于動脈管腔閉塞引起下肢慢性缺血，患者可先后出現(xiàn)下肢皮溫下降、毛發(fā)脫落、脈搏減弱、間歇性跛行、靜息痛、肢體潰瘍及壞疽等癥狀〔1〕，嚴重者截肢治療后造成殘疾或引發(fā)心、腦血管意外而誘發(fā)死亡，對患者生命安全形成極大威脅。隨著人們健康意識及影像學(xué)診斷技術(shù)提高，ASO早期診斷率呈逐年上升趨勢，盡管目前血管腔內(nèi)介入治療及外科手術(shù)治療對患肢血運重建效果已獲得廣泛認同〔2〕，但藥物保守療法仍是首選的ASO基礎(chǔ)干預(yù)措施?？寡“逯委熓悄壳爸委焺用}硬化疾病方案中循證依據(jù)最全面的療法〔3〕，經(jīng)有效阻礙或延緩血栓形成，不僅能轉(zhuǎn)歸ASO病情，還可簡化血管腔內(nèi)介入治療及外科手術(shù)操作，并通過術(shù)后長期用藥降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險〔4〕，已成為ASO治療的主要環(huán)節(jié)。近年來隨著雙聯(lián)抗血小板療法的提出與實踐，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或雙嘧達莫方案備受關(guān)注，在心、腦血管疾病基礎(chǔ)治療及介入治療術(shù)后并發(fā)癥二級預(yù)防的應(yīng)用效果均已受到臨床廣泛認可〔5〕，但針對外周動脈硬化性疾病的抗血小板治療仍有待考證。基于此，本研究旨在對比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或雙嘧達莫對ASO的治療效果與安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2017年4月至2018年3月湖北襄陽中心醫(yī)院收治的124例ASO患者為研究對象，按照隨機數(shù)表分為C組與D組各62例。納入標準：①臨床表現(xiàn)及數(shù)字血管減影造影(DSA)檢查結(jié)果均符合ASO相關(guān)診斷標準者〔6〕；②年齡48～85歲；③病變最嚴重節(jié)段第2版外周動脈病變泛大西洋協(xié)作組(TASCⅡ)分型為A～B型者〔7〕；④Fontaine分期為Ⅰ～Ⅲ期者〔8〕；⑤首次接受治療者；⑥知曉研究內(nèi)容并同意納入分組者。排除標準：①診斷為大動脈炎、急性血栓形成等血管疾病者；②具備受血管腔內(nèi)介入治療或外科手術(shù)治療絕對指征者；③近3個月內(nèi)存在下肢外傷、下肢外科手術(shù)史及抗血小板藥物應(yīng)用史者；④合并任意部位活動性出血、感染、原發(fā)性肝腎疾病、結(jié)核病、惡性腫瘤或自身免疫性疾病者；⑤對研究內(nèi)藥物有過敏反應(yīng)或藥物抵抗者；⑥伴有認知、交流、精神障礙或服藥依從性低下者。C組男37例，女25例；年齡51～83歲，平均(70.49±8.27)歲；病變最嚴重節(jié)段TASCⅡ A型36例，B型26例；FontaineⅠ期17例，Ⅱ期31例，Ⅲ期14例；合并高脂血癥53例，高血壓34例，糖尿病21例；吸煙史33例，家族病史14例。D組62例患者：其中男40例，女22例；年齡48～82歲，平均(68.94±8.06)歲；病變最嚴重節(jié)段TASCⅡ A型39例，B型23例；FontaineⅠ期19例，Ⅱ期32例，Ⅲ期11例；合并高脂血癥50例，高血壓36例，糖尿病19例；吸煙史36例，家族病史13例。兩組一般臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者確診后給予常規(guī)調(diào)脂、抗凝藥物，并根據(jù)其具體合并疾病情況選取適宜的降壓、降糖、鎮(zhèn)痛藥物進行治療及下肢康復(fù)訓(xùn)練，抗血小板治療予以阿司匹林腸溶片(生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg，國藥準字H13023635)100 mg/次，每天1次(qd)；C組在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合服用硫酸氫氯吡格雷片(生產(chǎn)企業(yè)：深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：25 mg，國藥準字H20000542)75 mg/次，qd；D組在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合服用雙嘧達莫片(生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg，國藥準字H13021310)50 mg/次，每天3次(tid)。患者均持續(xù)治療2 w后觀察療效。

1.3觀察指標 于治療前及治療2 w后，常規(guī)采集患者肘靜脈血樣10 ml，保存于不同抗凝管中，分別離心處理出血漿或留取全血；部分全血樣品經(jīng)由二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)后經(jīng)比濁法測定血小板聚集率(PAR)，其余全血樣品則采用全自動血液流變儀進行檢測，讀取全血高切黏度(HWBV)、全血低切黏度(LWBV)、紅細胞沉降率(ESR)；血漿樣品則采用全自動生化分析儀及其配套試劑，經(jīng)由免疫比濁法測定可溶性血小板P選擇素(sCD62p)、纖維蛋白原(FIB)、β2-微球蛋白(MG)、超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)在血漿中的濃度；通過血壓計維持肘前部血壓在400 mmHg，消毒后采用出血時間測定器刺入皮膚自然出血后啟動計時，每30 s以濾紙條不接觸皮膚吸凈流出血液，出血自然停止時記錄時間為出血時間(BT)；患者檢測前平臥休息10 min，采用超聲多普勒聽診器分別測量患肢足背、脛前、脛后動脈收縮壓，所得最高值與普通聽診器測得同側(cè)肱動脈血壓相除，所得比值記錄為踝肱指數(shù)(ABI)，雙下肢取平均值后納入統(tǒng)計；充分休息后輪椅運送患者至路面平整且行人稀少的地點進行測試，囑其盡量按日常步行習(xí)慣進行直線行走，直至感覺患肢乏力或疼痛而無法繼續(xù)前行時記錄行走距離為跛行距離。隨訪統(tǒng)計患者療程內(nèi)轉(zhuǎn)外科手術(shù)或血管腔內(nèi)介入治療例數(shù)及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組血小板功能指標水平比較 治療2 w后，兩組PAR及血漿sCD62p水平均較治療前顯著下降，且C組明顯低于同期D組(均P<0.05)；兩組BT水平均較治療前顯著提升，且C組明顯高于同期D組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血小板功能指標水平比較

2.2兩組血液流變學(xué)指標水平比較 治療2 w后，兩組HWBV、LWBV、ESR水平均較治療前顯著下降，且C組明顯低于同期D組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血液流變學(xué)指標水平比較

2.3兩組下肢血供指標水平比較 治療2 w后，兩組ABI水平及跛行距離均較治療前顯著提升，且C組明顯高于同期D組(均P<0.05)。見表3。

2.4兩組血漿生化指標水平比較 治療2 w后，兩組血漿FIB、β2-MG、hs-CRP水平均較治療前顯著下降，且C組明顯低于同期D組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后下肢血供指標水平比較

表4 兩組治療前后血漿生化指標水平比較

2.5兩組轉(zhuǎn)外科手術(shù)或血管腔內(nèi)介入治療例數(shù)及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療2 w內(nèi)，兩組轉(zhuǎn)外科手術(shù)或血管腔內(nèi)介入治療例數(shù)及各類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著性差異(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組療程內(nèi)轉(zhuǎn)外科手術(shù)或血管腔內(nèi)介入治療例數(shù)及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%),n=62〕

3 討 論

ASO病變血管多位于腹主動脈以下，尤以髂動脈、股動脈及腘動脈最為常見〔9〕，常見多節(jié)段受累，故病情相對復(fù)雜，治療方案需緊密聯(lián)系可能并發(fā)的心肌梗死、腦卒中等共同病理基礎(chǔ)的疾病，故通過抗血小板治療防范血栓形成至關(guān)重要。

阿司匹林憑借其百余年的臨床應(yīng)用歷史而被多數(shù)學(xué)者推薦為抗血小板治療的主流藥物，其藥理作用主要通過乙?；h(huán)氧化酶(COX)-1活性中心絲氨酸而阻礙強效內(nèi)源性致聚劑血栓素(TX)A2合成展開〔10〕。盡管如此，由于單獨應(yīng)用未能顯著減少動脈硬化性疾病患者致殘、致死率，甚至部分患者因存在藥物相互作用、藥物敏感性及劑量等因素而出現(xiàn)阿司匹林抵抗〔11〕，對其預(yù)后造成一定危害，故有必要引入其他類型抗血小板藥物聯(lián)合治療提高療法收益與安全性。藥理研究普遍認為，通過雙聯(lián)抗血小板治療能更有效控制阿司匹林使用劑量，對前列腺素(PG)I2合成路徑產(chǎn)生盡可能小的負面影響，以維持其對TXA2的拮抗作用〔12〕。本研究結(jié)果表明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或聯(lián)合雙嘧達莫作為ASO抗血小板治療藥物對疾病轉(zhuǎn)歸影響較小，兩種方案安全性有所保障，且前者能更有效地促進病變血管供血功能恢復(fù)，為下肢血運重建提供可靠的前提條件。有學(xué)者指出，阿司匹林是引發(fā)抗血小板治療并發(fā)消化道黏膜出血的最主要誘因，盡管其吸收迅速且不需經(jīng)過肝臟代謝即可發(fā)揮藥效〔13〕，但氯吡格雷及雙嘧達莫口服制劑對胃黏膜刺激性甚小，患者耐受性相對更高，故綜合考慮藥物價格經(jīng)濟因素，雙聯(lián)抗血小板方案實用性更強。

環(huán)磷酸腺苷(cAMP)是血小板內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)經(jīng)腺苷酸環(huán)化酶(AC)作用的主要代謝產(chǎn)物，亦是促進血小板胞質(zhì)發(fā)生鈣離子再攝取并形成貯藏顆粒的主要物質(zhì)，其內(nèi)部游離鈣離子減少后可令血小板生物性能鈍化，減少ADP及5-羥色胺(HT)等致聚劑釋放〔14〕，其含量提升對抗血小板機制有重要意義。雙嘧達莫作為典型的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，可通過降低PDE活性，阻礙cAMP向5′-腺嘌呤核苷酸(5′-AMP)轉(zhuǎn)化〔15〕，進而控制cAMP濃度以發(fā)揮抗血小板作用。本研究結(jié)果說明雙嘧達莫與氯吡格雷均可有效抑制血小板聚集，由于前者化學(xué)穩(wěn)定性較差而在人體內(nèi)代謝半衰期較短故治療效果不及后者理想。據(jù)相關(guān)文獻報道，sCD62p是表達在血小板顆粒膜表面的選擇素家族內(nèi)一種糖蛋白黏附分子，因難于被血漿蛋白掩蓋，故可作為血小板活化晚期的特異性標志，其水平上升可一定程度提示血小板黏附于內(nèi)皮細胞、中性粒細胞或單核細胞的趨勢，激活釋放血管活性物質(zhì)及氧代謝產(chǎn)物，促使FIB沉積以啟動血栓形成機制〔16〕。

血小板表面ADP受體是介導(dǎo)其聚集的主要途徑之一，該類受體屬于P2受體種的P2Y12亞型，以氯吡格雷為代表的噻吩吡啶類化合物能高度選擇性且強親和力的與P2Y12類受體發(fā)生不可逆結(jié)合〔17〕，進而阻斷ADP對血小板胞質(zhì)內(nèi)AC的抑制作用，亦可維持cAMP濃度產(chǎn)生抗血小板作用。本研究結(jié)果說明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或雙嘧達莫均可通過改善下肢循環(huán)障礙，糾正免疫功能并消除局部炎癥反應(yīng)，有助于病情快速轉(zhuǎn)歸。β2-MG與hs-CRP作為內(nèi)環(huán)境免疫異常與炎癥反應(yīng)的典型產(chǎn)物，已證實與冠心病患者冠狀動脈病變嚴重程度均存在良好的正相關(guān)性〔18〕，還將影響到血細胞變形能力與黏附性能，早期預(yù)測動脈硬化性疾病及微血管病變價值較高。本研究結(jié)果提示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板療法能通過降低血液黏度，破壞FIB對血細胞之間橋聯(lián)穩(wěn)定性，減少血液流經(jīng)下肢動脈分支管徑劇變處血小板或紅細胞發(fā)生聚集，并緩解下肢血流灌注不足相關(guān)癥狀。吳慶華〔19〕認為，盡管阿司匹林無法改變氯吡格雷對ADP受體的競爭性阻斷作用，但氯吡格雷卻能有效增強阿司匹林對膠原活化血小板功能的抑制作用，故阿司匹林與氯吡格雷具有一定協(xié)同藥理，聯(lián)合應(yīng)用有助于提升療效。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或聯(lián)合雙嘧達莫應(yīng)用于ASO患者抗血小板治療安全性均較好，且能有效改善其血小板功能、血液流變學(xué)、下肢血供及相關(guān)血漿生化指標，其中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷改善效果更為突出，對患者預(yù)后康復(fù)有利。